En estudio preclínico, nuevo suero antiveneno de jararaca fue tres veces más eficaz que el estándar

En Brasil, un grupo de investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y del Instituto Butantan desarrolló una versión del suero antibotrópico tres veces más eficaz, utilizado para tratar el envenenamiento causado por serpientes del género Bothrops, siendo la jararaca (B. jararaca) la más común.

El estudio, con apoyo de la FAPESP, fue publicado en el Journal of Proteome Research.

“Combinamos técnicas clásicas con otras de última generación para cuantificar y aumentar las proteínas que neutralizan el veneno, además de reducir otras moléculas que pueden causar efectos secundarios. Con eso, logramos un suero con mayor acción incluso en menor cantidad”, resume Alexandre Tashima, profesor de la Escuela Paulista de Medicina (EPM-Unifesp) y coordinador del estudio.

Los sueros antiofídicos, utilizados para combatir el envenenamiento por serpientes, se producen desde hace más de cien años. Una dosis subletal de veneno se inyecta en animales de gran porte, como caballos. El sistema inmune del animal entonces produce anticuerpos contra las toxinas del veneno.

Después de algunos días, dosis de sangre, ahora enriquecida con anticuerpos, son extraídas del animal, que luego son procesadas y purificadas. El producto resultante es el llamado suero heterólogo, único tratamiento científicamente comprobado para neutralizar el envenenamiento por serpientes.

Sin embargo, no todo lo que compone el suero son anticuerpos que neutralizan el veneno. Estudios de otros grupos indican que solo entre el 10 % y el 40 % de la composición de los sueros antiofídicos corresponde a proteínas dirigidas a toxinas de serpientes.

Por eso, uno de los primeros pasos del grupo de Tashima fue precisamente cuantificar esas proteínas en el suero antibotrópico estándar. A través de técnicas como cromatografía por afinidad, resonancia de plasmones superficiales y espectrometría de masas, los investigadores observaron que solo el 27,8 % de los componentes del suero interactúan con las toxinas del veneno de la jararaca.

Otros anticuerpos no específicos conforman buena parte del 72,2 % restante del suero. La segunda proteína más abundante, con un 8,6 % de la composición, fue la albúmina de caballo.

Aunque desempeña diversas funciones importantes en los mamíferos, la albúmina de una especie puede provocar respuestas inmunológicas exageradas al entrar en contacto con el sistema inmune de otra.

“Aunque los avances en la purificación han reducido significativamente la ocurrencia de efectos adversos, estos aún se reportan en entre el 5 % y el 57 % de los casos. La mayoría se debe a la respuesta inmune frente a proteínas de caballo, como la albúmina”, explica Tashima.

Versión mejorada

Los investigadores sometieron entonces el suero antibotrópico estándar a una nueva fase de purificación. A través de la llamada cromatografía por afinidad, se conservaron los anticuerpos que se unían al veneno.

El nuevo suero fue analizado luego con las mismas técnicas utilizadas previamente en el suero tradicional. La versión mejorada presentó un 87 % menos de albúmina, mientras que otras proteínas mostraron reducciones de entre 37 % y 83 %.

Análisis funcionales demostraron que el nuevo suero tenía una afinidad 2,9 veces mayor por las toxinas del veneno. Además, ratones envenenados que recibieron el nuevo suero necesitaron una dosis 2,8 veces menor para neutralizar las toxinas.

“Esto indica que el suero mejorado tiene una potencia aumentada, siendo necesaria una menor cantidad para combatir una misma dosis de veneno. Sumado al hecho de que contiene menos proteínas de caballo, este es un factor que podría reducir las probabilidades de efectos adversos”, afirma Tassia Chiarelli, primera autora del estudio, realizado durante su maestría en la EPM-Unifesp.

Las tecnologías utilizadas en esta etapa de purificación ya existen y son ampliamente empleadas en la fabricación de otros biofármacos. Sin embargo, aún es necesario superar las fases de investigación clínica y regulatoria para que los resultados puedan convertirse en un nuevo producto.

Otro factor en el horizonte es el desarrollo de nuevas tecnologías para el tratamiento del envenenamiento por serpientes, como los anticuerpos monoclonales, es decir, la producción de anticuerpos específicos para las toxinas. Ya existen en el mercado, por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2, virus causante de la COVID-19.

“Las innovaciones que ya estamos viendo probablemente darán lugar a nuevos tratamientos en el futuro. Sin embargo, conocemos el tiempo y el costo de estas novedades, lo que probablemente hará que el suero heterólogo siga utilizándose durante mucho tiempo”, concluye el investigador.

Las estimaciones globales indican que las mordeduras de serpiente provocan más de 5 millones de casos por año, con más de 100 mil muertes y 400 mil personas con discapacidades. La mayoría de las víctimas son trabajadores rurales jóvenes y niños de comunidades pobres.

En 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) reincorporó el envenenamiento por mordeduras de serpiente en la lista de enfermedades tropicales desatendidas, un conjunto de condiciones que afectan principalmente a personas pobres y que reciben poca atención de la industria farmacéutica (lea más en: agencia.fapesp.br/30051).

Esa reinclusión representa un incentivo para que la propia OMS, los gobiernos y fundaciones humanitarias destinen recursos a ONGs, grupos de investigación y otras organizaciones enfocadas en reducir la mortalidad y morbilidad causadas por este problema.

El trabajo contó con el apoyo de la FAPESP mediante nueve proyectos de investigación (17/20106-9, 17/21052-0, 20/07268-2, 21/05975-6, 23/00670-8, 24/02642-4, 13/07914-8, 22/13850-1 y 21/07627-5).

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