Estudio evalúa la acción de compuestos oxidantes en células de melanoma

El melanoma es el tipo más agresivo de cáncer de piel. Aunque menos común, es el más grave debido a su alto potencial de provocar metástasis. A pesar de los beneficios del sol para la salud, la exposición prolongada a los rayos ultravioleta es el principal factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad. El exceso de radiación induce estrés oxidativo e inflamación en las células de la piel a través de reacciones de foto-oxidación.

Tanto la luz ultravioleta como la luz visible pueden activar fotosensibilizadores presentes de forma natural en los tejidos. Este proceso convierte la energía lumínica en energía química, generando especies reactivas de oxígeno que dañan biomoléculas como los lípidos de las membranas celulares. No obstante, estas reacciones también pueden ser aprovechadas con fines terapéuticos, como en la terapia fotodinámica, que tiene como blanco células tumorales o patógenos.

En el Centro de Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma) de la Universidad de São Paulo (USP), por ejemplo, los investigadores probaron algunos compuestos oxidantes que, en combinación con la terapia fotodinámica, pueden dar origen a nuevas estrategias para combatir el melanoma.

El Redoxoma es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP.

En el estudio coordinado por la profesora Sayuri Miyamoto, del Instituto de Química (IQ-USP), el grupo descubrió que endoperóxidos derivados de la oxidación del ergosterol y del 7-dehidrocolesterol (7-DHC) —ambos lípidos de la clase de los esteroles— inducen la muerte de células de melanoma. Los resultados fueron publicados en la revista Photochemistry and Photobiology.

“El gran desafío del melanoma es su progresión extremadamente rápida. Aunque no es la primera opción de tratamiento, la terapia fotodinámica está ganando bastante atención por ser menos invasiva que los métodos convencionales, como la cirugía. Nuestro objetivo fue optimizar esta terapia fotodinámica y, para eso, necesitábamos entender lo que ocurre en las membranas celulares”, explica Megumi Nishitani Yukuyama, primera autora del artículo.

Este resultado forma parte de un estudio más amplio que busca comprender los mecanismos detrás de los daños oxidativos inducidos por la luz en las membranas celulares. Los investigadores analizaron y compararon cómo la foto-oxidación de los tipos I y II del ergosterol, del 7-DHC y del colesterol afecta estas estructuras. Además, identificaron y caracterizaron los principales productos formados durante estos procesos de oxidación.

“Este estudio es importante para entender el mecanismo de oxidación de estos esteroles en las membranas cuando están expuestas a diferentes oxidantes. También nos ayuda a determinar qué productos se forman y cuáles son los efectos de esos productos oxidados en la integridad de las membranas”, comenta Miyamoto.

Esteroles y foto-oxidaciones

Un hallazgo nuevo de la investigación fue que la permeabilidad de las membranas celulares varía según el tipo de daño oxidativo. Todas las células están rodeadas por una membrana celular compuesta por una bicapa lipídica asociada a proteínas. La base estructural de esta bicapa está formada por fosfolípidos, que son susceptibles a oxidaciones. Estas oxidaciones pueden comprometer la integridad de la membrana, aumentando su permeabilidad y potencialmente llevando a la muerte celular.

Las reacciones de foto-oxidación se clasifican en dos mecanismos principales. En las reacciones de tipo I, se forman especies radicales reactivas, como el anión radical superóxido y radicales hidroperoxilo. En las de tipo II, se produce oxígeno molecular singlete, una forma altamente reactiva de oxígeno.

El estudio reveló que, en oxidaciones radicales (tipo I), los esteroles ergosterol y 7-DHC ofrecen mayor protección a las membranas que el colesterol. Sin embargo, en oxidaciones mediadas por oxígeno singlete (tipo II), el colesterol demostró ser más eficaz.

Esto sugiere que, en oxidaciones de tipo II, el colesterol actúa como un antioxidante. “Él organiza la membrana de tal manera que el oxígeno singlete no logra acceder a los lípidos insaturados que, de otra forma, serían oxidados. Este ensayo demostró que el colesterol es muy importante para proteger las membranas celulares contra daños inducidos por la luz”, explica la profesora del IQ-USP.

Sin embargo, al proteger las membranas, estos esteroles se oxidan, generando varios productos, entre ellos los endoperóxidos. El estudio mostró que los endoperóxidos derivados del 7-DHC y del ergosterol son los más estables en estos procesos. “En el trabajo que publicamos el año pasado en Nature, mostramos que el 7-DHC funcionaba como un antioxidante, protegiendo las células contra la muerte por ferroptosis en reacciones de oxidación radical. Pero al ejercer esa función, se oxida y genera diversos productos”, dice Miyamoto.

El 7-DHC es un precursor del colesterol, y ambos son esteroles comunes en los mamíferos. El ergosterol, por su parte, es un esterol encontrado en levaduras, con una estructura similar a la del 7-DHC. Cuando se oxida, también genera endoperóxidos. Según Yukuyama, “la literatura sobre el ergosterol era algo controvertida. Por eso realizamos un estudio comparativo para esclarecer los mecanismos de los efectos protectores o dañinos de estos esteroles”.

El grupo también evaluó la viabilidad de células de melanoma A375 tratadas con 7-DHC, ergosterol y sus endoperóxidos generados mediante terapia fotodinámica, un proceso que induce oxidaciones de tipo I y tipo II. Lo más interesante fue que los endoperóxidos de ergosterol y 7-DHC producidos por oxígeno singlete fueron más eficaces en eliminar células de melanoma que sus moléculas precursoras.

“En la siguiente etapa, pretendemos investigar cómo diferentes concentraciones de endoperóxidos y dosis variables de radiación influyen en sus efectos. El estudio abrió puertas a muchas preguntas”, dice Yukuyama.

El artículo Comparative study of ergosterol and 7-dehydrocholesterol and their endoperoxides: Generation, identification, and impact in phospholipid membranes and melanoma cells puede ser leído en: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/php.14059.

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