image: Medication-induced disruption of sterol biosynthesis poses significant risks to brain development and function. At the top center of this schematic lies the cholesterol molecule—an anchor of neurobiological integrity—flanked by the structure of haloperidol embedded within the brain, exemplifying one of over
30 FDA-approved compounds known to inhibit DHCR7. These agents, many of which are orally administered and processed through the gastrointestinal–hepatic axis, initiate biochemical disruptions at the level of first-pass metabolism, altering sterol homeostasis before the compounds even reach the central nervous system. The result: accumulation of toxic precursors such as 7-dehydrocholesterol (7-DHC) and their conversion into highly reactive oxysterols (top right), with well-established neurotoxic potential. On the left, a DNA strand signals genetic vulnerability,which can amplify these pathological cascades—particularly during periods of neurodevelopmental sensitivity (lower right). The diverse array of medications (pills, upper left) underscores the wide pharmacologic footprint of this off-target effect, raising serious concerns about additive or synergistic toxicity in the context of polypharmacy. Taken together, this mechanism—once overlooked—demands urgent attention as a pressing public health concern, particularly for developing brains and genetically susceptible populations.
Credit: Julio Licinio
NUEVA YORK, Nueva York, EE.UU., 22 de abril de 2025 – Un contundente editorial publicado hoy en Brain Medicine lanza una señal de alarma sobre una amenaza previamente desatendida para el desarrollo cerebral y la salud pública: la alteración de la biosíntesis de esteroles causada por medicamentos de prescripción habitual.
El editorial, firmado por el editor jefe de Brain Medicine, Julio Licinio, responde a un reciente artículo de Korade y Mirnics (https://doi.org/10.61373/bm025p.0011) que identificó más de 30 fármacos aprobados por la FDA —incluyendo medicamentos psiquiátricos ampliamente recetados como aripiprazol, trazodona, haloperidol y cariprazina— que inhiben la DHCR7, una enzima crítica en la síntesis del colesterol.
"Esta inhibición eleva los niveles de 7-dehidrocolesterol (7-DHC), suprime la síntesis de colesterol y genera un perfil de esteroles indistinguible del observado en trastornos metabólicos congénitos", explica el Dr. Licinio en el editorial. "No se trata de una preocupación hipotética: está validada empíricamente en líneas celulares, modelos con roedores y muestras de sangre humana".
El editorial subraya que estas alteraciones son particularmente preocupantes durante el embarazo y otras etapas del desarrollo, pero podrían haber sido sistemáticamente ignoradas en las evaluaciones de seguridad farmacológica. Más alarmante aún es que las combinaciones de estos medicamentos —una realidad común en entornos clínicos— pueden producir efectos sinérgicos, elevando los metabolitos tóxicos a niveles 15 veces superiores a lo normal. Cabe preguntarse si nuestros métodos actuales de farmacovigilancia están equipados para detectar estos efectos acumulativos que se producen en la práctica clínica diaria.
"Lo que revelan Korade y Mirnics es especialmente perturbador en este contexto", señala el Dr. Licinio. "Si los fármacos individuales pueden imitar un trastorno metabólico, ¿qué podemos esperar de sus interacciones? Estamos prescribiendo cócteles moleculares sin conocimiento empírico de cómo alteran la neuroquímica del desarrollo".
El editorial señala que aproximadamente el 1-3% de la población general porta mutaciones de alelo único de DHCR7 que podrían hacerlos particularmente vulnerables a estos medicamentos. Una sola prescripción podría potencialmente desequilibrar su balance bioquímico, y dos o más medicamentos podrían inducir un estado similar al Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, un trastorno grave del desarrollo.
Implicaciones Principales
• Los medicamentos psiquiátricos y otros fármacos de uso generalizado pueden alterar la biosíntesis de esteroles, causando potencialmente daños en el desarrollo • Los procesos actuales de aprobación de medicamentos no tienen en cuenta los efectos de la polifarmacia, a pesar de su prevalencia • La vulnerabilidad genética en una parte significativa de la población aumenta el riesgo • La vulnerabilidad del desarrollo se extiende más allá del embarazo para incluir la infancia, la niñez y la adolescencia • Se necesitan urgentemente cambios regulatorios y ajustes en la práctica clínica
Recomendaciones para la Acción
El editorial emite recomendaciones específicas para cambios inmediatos en la práctica clínica: • Las mujeres embarazadas con genotipo DHCR7± deberían evitar medicamentos con efectos secundarios que eleven el 7-DHC • Se debería considerar realizar pruebas genéticas a mujeres en edad fértil que requieran estos medicamentos • Durante el embarazo debería evitarse la polifarmacia que implique fármacos que alteren la síntesis de esteroles • Los pacientes con Síndrome de Smith-Lemli-Opitz nunca deberían recibir medicamentos con efectos elevadores de 7-DHC
Para los organismos reguladores y la industria farmacéutica, el Dr. Licinio reclama cribados obligatorios de biosíntesis de esteroles en las evaluaciones de seguridad del desarrollo, abandonando "la ficción de las pruebas de monoterapia" y desarrollando métodos de evaluación que reflejen los patrones de prescripción del mundo real. Esto plantea importantes interrogantes sobre cómo podría reformarse el sistema actual para proteger a las poblaciones vulnerables, especialmente considerando que estos efectos podrían manifestarse décadas después de la exposición inicial.
"Esto es un llamamiento a la acción. No algún día. Ahora", concluye el Dr. Licinio.
El Editorial "Alteración de esteroles inducida por medicamentos: Una amenaza inadvertida para el desarrollo cerebral y la salud pública" está disponible en línea desde el 22 de abril de 2025 en Brain Medicine (Genomic Press) y es de acceso libre en https://doi.org/10.61373/bm025d.0041.
Sobre Brain Medicine
Brain Medicine (ISSN: 2997-2639) es una revista de investigación médica de alta calidad publicada por Genomic Press, Nueva York. Brain Medicine es un nuevo espacio para la vía interdisciplinar desde la innovación en neurociencia fundamental hasta las iniciativas traslacionales en medicina cerebral. El alcance de la revista incluye la ciencia subyacente, las causas, los resultados, los tratamientos y el impacto social de los trastornos cerebrales en todas las disciplinas clínicas y sus interfaces.
Journal
Brain Medicine
Method of Research
Literature review
Subject of Research
People
Article Title
Medication-induced sterol disruption: An overlooked threat to brain development and public health
Article Publication Date
22-Apr-2025
COI Statement
The author declared no conflict of interest.