Estudio detalla el papel de una proteína que podría tener una participación clave en el desarrollo de la esquizofrenia

Una investigación publicada en el Journal of Neurochemistry detalló el papel de una proteína, la hnRNP A1, en la formación y estabilidad de la mielina, sugiriendo un impacto importante en enfermedades neurodegenerativas y trastornos mentales, como la esclerosis múltiple y la esquizofrenia. Los hallazgos abren camino para nuevas investigaciones y potenciales tratamientos.

La mielina es una sustancia grasa producida por los oligodendrocitos (células del sistema nervioso central) que forma una vaina, como una especie de “aislante”. Esta “protege” las prolongaciones de las neuronas (axones) y aumenta la velocidad de conducción de los impulsos nerviosos que transmiten información entre las células neuronales. En la literatura científica ya se ha demostrado que pacientes con esclerosis múltiple y esquizofrenia pierden mielina (lo que se denomina desmielinización), dejando parte de los axones “desnudos” y causando daños en las funciones cerebrales.

Este estudio, realizado en roedores, investigó alteraciones en proteínas esenciales para la producción de mielina (mielinización). Los resultados destacan la participación de hnRNP A1 en el mantenimiento de la integridad de esa vaina protectora.

La hnRNP A1 regula el procesamiento del ARN mensajero, es decir, ajusta cómo se corta y ensambla la molécula (splicing), determinando qué proteínas serán producidas y en qué cantidades. Esta proteína ha sido estudiada durante años por este grupo de científicos de la Universidad Estatal de Campinas (Unicamp), en el estado de São Paulo, Brasil, y la hnRNP A1 ya había aparecido de forma destacada en investigaciones anteriores realizadas con tejido cerebral de personas con esquizofrenia y con células cultivadas en laboratorio.

“Cuando cursaba la maestría, trabajé con líneas celulares precursoras de oligodendrocitos y sus respuestas a antipsicóticos. Esta proteína, la hnRNP A1, siempre aparecía. Decidimos intentar entender su papel en los oligodendrocitos. Pero para ello fue necesario usar un modelo animal para inducir la mielinización y comprender el proceso”, explica Caroline Brandão Teles, primera autora del artículo y becaria de doctorado de FAPESP en el Instituto de Biología de la Unicamp.

Para la investigadora Fernanda Crunfli, también del IB-Unicamp y autora correspondiente del estudio, la mielina ha sido un blanco importante de estudio en enfermedades neuropsiquiátricas.

“Logramos analizar el proceso de desmielinización en los animales y luego restablecer la vaina de mielina. Esto nos permitió una ventana interesante de estudio. Realizamos pruebas de comportamiento para evaluar la locomoción, la memoria a corto y largo plazo y la interacción social. Cuando la mielina es restaurada, todas esas funciones regresan al cerebro”, relata Crunfli, quien fue becaria de FAPESP en su posdoctorado.

Teles destaca que este fue uno de los resultados que más llamaron la atención del grupo: el hecho de que las alteraciones se detectaran a nivel molecular, sin afectar, sin embargo, el comportamiento de los animales.

“Con esta alteración molecular y no comportamental, el trabajo tiene un potencial interesante al señalar una proteína importante en el establecimiento de la esquizofrenia. Este mismo modelo animal es analizado en investigaciones sobre esclerosis múltiple, por ejemplo, y cuando se estudia el comportamiento se notan cambios. En el caso de la esquizofrenia, el hecho de que el comportamiento no se vea alterado indica, en mi evaluación, que esta proteína es esencial en el desarrollo de la enfermedad, pudiendo influir en su génesis”, analiza para la Agência FAPESP el profesor Daniel Martins-de-Souza, del Instituto de Biología de la Unicamp, tutor de tesis de Teles y responsable del Laboratorio de Neuroproteómica.

La esquizofrenia es un trastorno mental caracterizado por la pérdida de contacto con la realidad (psicosis), alucinaciones, delirios y deterioro de la cognición, entre otros síntomas. La causa exacta aún se desconoce, pero investigaciones recientes sugieren una combinación de factores hereditarios, junto con alteraciones moleculares y funcionales en el cerebro. El tratamiento se realiza con medicamentos antipsicóticos y psicoterapia.

Se estima que en Brasil alrededor de 1,6 millones de personas padecen esquizofrenia. En el mundo, la prevalencia es de aproximadamente el 1 % de la población mundial.

Desde hace años, el grupo de investigación de Martins-de-Souza ha venido trabajando para entender el papel de los oligodendrocitos en la esquizofrenia, habiendo logrado mapear una serie de proteínas cerebrales que ayudan a esclarecer las bases moleculares del trastorno (lea más en: agencia.fapesp.br/36078).

Para entender la investigación

El grupo adoptó un modelo de roedores (murino) que también ha sido utilizado en estudios sobre esclerosis múltiple, una enfermedad caracterizada por desmielinización severa.

A partir de la octava semana del experimento se indujo la desmielinización, que se prolongó por otras cinco semanas. Luego se interrumpió el proceso y se restableció la vaina de mielina. Durante ese período, los investigadores analizaron la actividad de la hnRNP A1. “Vimos que las proteínas asociadas a la mielina en estos animales estaban todas disminuidas. Al perturbar la actividad de esta proteína [hnRNP A1], acabamos afectando la mielinización”, afirma Teles.

Para los científicos, explorar los impactos de las alteraciones de esta proteína en la transmisión sináptica y en los procesos cognitivos podría revelar nuevos objetivos terapéuticos.

Además de las becas, la investigación también recibió apoyo de la FAPESP a través de otros seis proyectos (17/25588-1, 19/05155-9, 18/01410-1, 23/08885-3, 18/01669-5 y 23/11514-7).

El artículo Impacts of hnRNP A1 Splicing Inhibition on the Brain Remyelination Proteome puede ser leído en: onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.16304.