Neuroarchéologie : Un concept pionnier redéfinit la compréhension des troubles cérébraux et les approches thérapeutiques

MARSEILLE, France, 13 mai 2025 - Dans une passionnante interview de Genomic Press publiée aujourd'hui, le pionnier des neurosciences Dr Yehezkel Ben-Ari révèle comment son concept révolutionnaire de "Neuroarchéologie" change la façon dont les scientifiques comprennent et abordent les troubles cérébraux, offrant un nouvel espoir pour des conditions précédemment considérées comme intraitables.

Les mécanismes développementaux au cœur des troubles cérébraux

Après quatre décennies au sein des principales institutions de recherche françaises que sont le CNRS et l'INSERM, le travail novateur du Dr Ben-Ari a fondamentalement transformé notre compréhension du développement et des dysfonctionnements cérébraux. Dans sa première activité, il a décrit la séquence fondamentale des événements survenant dans les épilepsies du lobe temporal et pourquoi et comment "les crises engendrent des crises" (H Jackson). Puis, nommé directeur d'un laboratoire situé au sein d'une maternité, il s'est tourné vers l'étude du développement cérébral. Sa découverte la plus fondamentale (réalisée avec le Dr Cherubini) - que le neurotransmetteur GABA passe d'excitateur à inhibiteur au cours du développement cérébral normal - est devenue un principe fondamental en neurosciences, validé chez toutes les espèces, des vers aux humains, étant donc préservé tout au long de l'évolution.

"Ce changement, où le GABA excite les neurones immatures avant de passer à l'inhibition, est un processus fondamental dans le développement cérébral", explique le Dr Ben-Ari. "Il illustre de façon frappante pourquoi le cerveau en développement n'est pas simplement un petit cerveau adulte mais un cerveau avec des caractéristiques uniques."

Ce qui rend l'approche du Dr Ben-Ari particulièrement révolutionnaire est son observation que dans certains troubles cérébraux, notamment l'épilepsie, l'autisme et de nombreux autres troubles, ce schéma développemental se répète - le GABA excite anormalement à nouveau les neurones dans un "retour à un état immature". Cette observation a conduit à sa formulation du concept de Neuroarchéologie, qui suggère que de nombreux troubles originant in utero impliquent la formation de réseaux neuronaux mal placés ou mal connectés conservant des caractéristiques immatures, ouvrant la voie à des traitements basés sur la mise sous silence de ces réseaux "immatures".

"La Neuroarchéologie remet également en question la notion d'un lien direct entre 'l'insulte inaugurale' comme une mutation génétique in utero et le trouble," note le Dr Ben-Ari. "Ce sont les conséquences de cet événement plutôt que l'événement lui-même qui devraient être la cible des traitements."

De la science fondamentale aux applications cliniques

L'interview révèle comment le Dr Ben-Ari a courageusement transité de la recherche fondamentale vers des applications thérapeutiques pratiques. Ayant atteint l'âge obligatoire de la retraite en France, plutôt que de s'éloigner de la science, il a fondé des entreprises thérapeutiques ciblant la prédiction et le traitement des troubles du spectre autistique et des tumeurs cérébrales basées sur son concept de Neuroarchéologie.

Le Dr Ben-Ari et son équipe ont découvert que la bumétanide, un inhibiteur du transporteur de chlorure NKCC1, peut aider à restaurer la fonction inhibitrice normale du GABA. Dans deux essais cliniques de phase 2 randomisés en double aveugle, ils ont démontré que la bumétanide atténue les symptômes fondamentaux du trouble du spectre autistique (TSA) chez les enfants, des résultats depuis validés par sept autres équipes de recherche impliquant plus de 1 030 enfants à travers le monde.

Mais la science suit rarement un chemin rectiligne. Malgré ces résultats prometteurs, leur essai de phase 3 a échoué - une occurrence courante dans la recherche sur les troubles du développement. Ce qui distingue le Dr Ben-Ari est sa persévérance face aux revers. Plutôt que d'abandonner son approche, il a collaboré avec des experts en intelligence artificielle pour réanalyser toutes les données de phase 3.

"Nous avons constaté qu'effectivement, un pourcentage significatif d'enfants répond à la bumétanide, et des paramètres cliniques spécifiques peuvent les identifier", dit-il. "Cela ouvre la voie à l'identification de sous-populations d'enfants atteints de TSA qui bénéficieront du traitement par bumétanide."

Cette approche personnalisée soulève des questions intrigantes : L'hétérogénéité des troubles neurodéveloppementaux pourrait-elle expliquer pourquoi les traitements généraux échouent souvent dans les essais de stade avancé ? Les thérapies ciblées basées sur des mécanismes développementaux spécifiques pourraient-elles s'avérer plus efficaces que les approches universelles ?

Prédiction précoce et intervention

Le travail du Dr Ben-Ari sur la prédiction précoce de l'autisme est peut-être le plus remarquable. Raisonnant que si l'autisme prend naissance dans l'utérus, des signes pourraient être détectables dès la naissance, son équipe a comparé les données de maternité chez les enfants nés dans la même maternité avec et sans TSA en utilisant l'apprentissage automatique.

"Nous avons montré qu'effectivement, à la naissance, presque tous les enfants neurotypiques et presque la moitié de ceux qui seront diagnostiqués plus tard avec un TSA peuvent être identifiés", explique le Dr Ben-Ari. "Cela démontre directement que le TSA naît in utero et facilitera l'utilisation précoce d'outils psycho-éducatifs pour atténuer le TSA." Ce programme appelé "Pelargos" permet également d'identifier certains des paramètres in utero qui sont déterminants dans la pathogenèse du TSA, fournissant une explication possible à l'hétérogénéité du TSA (Caly et al 2021).

Cette percée pourrait changer radicalement les calendriers d'intervention. Les TSA sont généralement diagnostiqués à des âges supérieurs à 5 ans, bien après la période de plasticité maximale autour des 2-3 ans. Cibler les mécanismes développementaux pourrait-il s'avérer plus efficace que de traiter les symptômes après leur manifestation complète ? En tout état de cause, il est manifeste que l'étude du développement cérébral est essentielle pour prédire, comprendre et traiter les TSA.

Extension aux tumeurs cérébrales

Élargissant le concept de Neuroarchéologie du Dr Ben-Ari à d'autres troubles, il teste actuellement des inhibiteurs de NKCC1 dans les tumeurs cérébrales. En effet, des études récentes suggèrent que le GABA exerce des actions dépolarisantes dans les tumeurs cérébrales, contribuant à générer une hyperactivité qui aggrave le pronostic. Le Dr Ben-Ari a raisonné qu'un traitement unique pourrait ne pas être efficace pour à la fois tuer les cellules et bloquer l'hyperactivité délétère. Avec le neuro-oncologue Dr François Berger, l'équipe teste actuellement les effets d'une combinaison de médicaments pour à la fois bloquer l'hyperactivité (avec la Bumétanide) et produire la mort cellulaire avec l'agent agissant sur le cytosquelette, le Mébendazole.

Un parcours scientifique non conventionnel

Tout au long de l'interview, le Dr Ben-Ari souligne la valeur de rompre avec les conventions et de suivre des observations inattendues - même lorsqu'elles semblent initialement sans importance ou contradictoires.

"Face à une observation majeure inattendue, nous avons tendance à hésiter et à la considérer comme sans importance ou artefactuelle", réfléchit le Dr Ben-Ari. "Notre découverte du changement d'actions du GABA était si inattendue que nous l'avons laissée de côté pendant plus d'un an et n'avons pas réussi à en comprendre pleinement l'importance majeure pendant deux décennies."

Le parcours scientifique du Dr Ben-Ari souligne une perspective cruciale pour les chercheurs : les découvertes significatives émergent souvent des chemins de traverse, pas des autoroutes. Comme il le dit, "Les découvertes se font toujours sur des chemins de traverse, jamais sur des autoroutes, ce qui implique qu'il est crucial de migrer d'un domaine à un autre plutôt que de faire toute sa vie la même chose et devenir l'expert mondial du neurone X ou de la molécule Y."

L'interview de Genomic Press du Dr Yehezkel Ben-Ari fait partie d'une série plus large appelée Innovateurs & Idées qui met en lumière les personnes derrière les percées scientifiques les plus influentes d'aujourd'hui. Chaque interview de la série offre un mélange de recherche de pointe et de réflexions personnelles, offrant aux lecteurs une vision complète des scientifiques qui façonnent l'avenir. En combinant un focus sur les réalisations professionnelles avec des aperçus personnels, ce style d'interview invite à un récit plus riche qui à la fois engage et éduque les lecteurs. Ce format fournit un point de départ idéal pour des profils qui explorent l'impact du scientifique dans le domaine, tout en abordant des thèmes humains plus larges. Plus d'informations sur les leaders de la recherche et les étoiles montantes présentés dans notre série d'interviews Innovateurs & Idées - Genomic Press peuvent être trouvées sur notre site web de publications : https://genomicpress.kglmeridian.com/.

L'interview de Genomic Press dans Genomic Psychiatry intitulée "Yehezkel Ben-Ari: The Neuroarcheology concept: From brain development to predicting, understanding, and treating brain disorders," est librement disponible en Accès Libre le 13 mai 2025 dans Genomic Psychiatry au lien suivant : https://doi.org/10.61373/gp025k.0050.

À propos de Genomic Psychiatry : Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, en ligne et 2997-254X, imprimé) représente un changement de paradigme dans les revues de génétique en entrelaçant les avancées en génomique et en génétique avec les progrès dans tous les autres domaines de la psychiatrie contemporaine. Genomic Psychiatry publie des articles de recherche médicale de haute qualité provenant de n'importe quel domaine du continuum allant des gènes et des molécules aux neurosciences, à la psychiatrie clinique et à la santé publique. Visitez la Bibliothèque Virtuelle de Genomic Press : https://issues.genomicpress.com/bookcase/gtvov/