image: 在生长板软骨成骨过程中，肥大化相关基因由于需要被快速激活而同时被H3K27me3和H3K4me3所占据；而在与其同源的关节软骨细胞中，肥大化相关基因仍然维持了二价状态。在生理条件下这些二价基因会保持转录抑制状态；而在OA病理条件下，二价基因上的抑制性标记H3K27me3发生丢失，肥大化基因激活，从而促进软骨基质降解，导致OA。 view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
骨关节炎（OA）是一种以关节软骨损害为主，并累及整个关节的慢性退行性疾病，影响多达40%的中老年人口，且缺乏有效药物来延缓疾病进程。OA的高易感性提示关节软骨细胞存在某种内在和系统性的特征，使软骨易于退变。
表观遗传二价状态，即抑制（H3K27me3）和激活（H3K4me3）的组蛋白修饰同时存在，能够协调胚胎干细胞中发育相关基因的快速表达，并在缺乏分化信号的情况下维持基因抑制状态。令人惊讶的是，在这篇论文中，研究人员报道了正常关节软骨细胞中肥大化相关基因（如ADAMTS2和COL1A1）处于二价状态。这种二价状态本应帮助相应基因在生长板软骨细胞中被激活，以促进细胞外基质的降解和骨化，但却被遗留在关节软骨细胞中，成为软骨退变的“定时炸弹”。
在健康的软骨中，肥大化基因保持二价状态并受到抑制。然而，在OA软骨中，炎症因子诱导组蛋白去甲基化酶KDM6B发生上调，该酶可以清除H3K27me3，使这些基因发生错误激活，从而导致软骨降解。
“这项研究不仅解释了为什么关节软骨如此容易发生退变，而且提供了一种潜在的治疗策略来阻止OA的进展，”该研究的通讯作者黄石书教授说。“通过靶向抑制表观遗传酶KDM6B，我们可以阻止软骨破坏基因的激活。”
这一发现还对理解表观遗传特征如何使组织易患疾病具有更广泛的意义。“这是发育遗留特征影响疾病易感性的一个很好的例子，”杜好博士（第一作者）补充说。“我们相信这个概念可以扩展到其他组织和疾病。”
Journal
Science China Life Sciences
Method of Research
Experimental study