中山大学李孟鸿/孟祥祺团队发现新型lncRNA ESSENCE：为结直肠癌治疗提供新靶点

研究背景

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，随着生活方式和饮食结构的改变，其发病率呈上升趋势。尽管手术和化疗是目前的主要治疗手段，但耐药性和肿瘤复发仍是临床面临的重大挑战。

表皮生长因子受体/丝裂原活化蛋白激酶（EGFR/MAPK）信号通路的异常激活可促进癌细胞增殖、存活和转移，并与不良预后密切相关。目前，针对EGFR的单克隆抗体（如西妥昔单抗）已在临床中应用，但由于KRAS/BRAF等基因突变导致的耐药性问题，约60%的CRC患者无法从中获益。因此，深入探索EGFR/MAPK通路的下游效应分子，对开发新型靶向治疗策略至关重要。

近年来，长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）作为癌症研究的热点领域，已被证实可通过调控基因表达、蛋白质稳定性和信号通路活性影响肿瘤进展。然而，EGFR/MAPK通路如何通过lncRNA驱动CRC的分子机制仍不清楚。

研究进展

中山大学附属第六医院李孟鸿/孟祥祺团队发现，lncRNA ESSENCE由EGFR/MAPK信号通路激活的转录因子EGR1调控，在结直肠癌组织中高表达，且与患者预后不良显著相关。进一步的机制研究表明，ESSENCE直接与CAD蛋白（carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase）（一种参与嘧啶合成的关键酶）结合，并通过竞争性抑制E3泛素连接酶KEAP1介导的CAD泛素化和降解，从而稳定CAD的蛋白水平。CAD的稳定不仅促进癌细胞增殖，还增强了肿瘤细胞的铁死亡防御能力，进而驱动CRC进展。

基于这一发现，研究团队提出了一种联合治疗方案：MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）和铁死亡诱导剂柳氮磺吡啶（sulfasalazine）。在患者来源的异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型中，这种联合治疗显著抑制了ESSENCE高表达CRC肿瘤的生长，而对ESSENCE低表达肿瘤效果有限。这一结果为结直肠癌的精准治疗提供了新思路。

本研究首次发现，由EGF-EGFR-MAPK-EGR1信号通路上调的lncRNA ESSENCE能够与CAD蛋白相互作用并使其稳定，CAD蛋白的稳定可加速癌细胞增殖并增强铁死亡防御能力，从而促进结直肠癌的进展。联合靶向MEK-ERK-EGR1信号通路和铁死亡防御系统，可有效抑制ESSENCE高表达型CRC的生长。

未来展望

lncRNA ESSENCE的发现不仅为结直肠癌的预后评估提供了新的生物标志物，还揭示了靶向EGFR/MAPK信号通路和铁死亡防御的联合治疗潜力。然而，ESSENCE在结直肠癌以外的恶性肿瘤中是否具有类似功能仍有待阐明；当前提出的联合治疗方案仍需通过更深入的临床前研究加以验证。未来研究可针对ESSENCE-CAD这一新发现的信号通路开发特异性靶向药物，这将为拓展癌症治疗策略提供新的可能性。

来源: https://doi.org/10.34133/research.0649