image: Dynamic mechanisms of engram maturation. During the allocation, engram allocation is primarily governed by enhancements in intrinsic neuronal excitability, driven primarily by increased phosphorylation of CREB, which primes these cells for selective recruitment. Following allocation, engram formation is molecularly marked by the expression of IEGs including Fos, Npas4, Arc, and Egr1. The consolidation phase is characterized by epigenetic reprogramming, such as DNA methylation, histone posttranslational modifications (e.g., acetylation, phosphorylation), and histone variant exchange. Concurrently, neuronal excitability is further modulated through synaptic recruitment of NMDA receptors, AMPA receptors, and inwardly rectifying potassium channels (Kir), while dendritic spine density increases to reinforce synaptic connectivity. Throughout this maturation process, engrams transition from a silent state to a functionally mature configuration, marked by enduring structural and molecular adaptations that support long-term memory storage.
Credit: Zhe-Yu Chen
JINAN, Shandong, China, 20 de mayo de 2025 – En una exhaustiva revisión de líderes de pensamiento publicada hoy por Genomic Press, investigadores han trazado los mecanismos celulares dinámicos que permiten al cerebro formar, consolidar, generalizar y actualizar recuerdos. Esta síntesis científica ofrece valiosas perspectivas sobre cómo se codifican los recuerdos en el cerebro y cómo pueden cambiar con el tiempo, con importantes implicaciones para condiciones como el trastorno de estrés postraumático (TEPT).
La búsqueda de las huellas de memoria
Una de las preguntas más fundamentales de la neurociencia es cómo el cerebro puede almacenar, generalizar y actualizar recuerdos. Se cree que los recuerdos se almacenan mediante cambios biofísicos y moleculares en conjuntos neuronales llamados engramas, distribuidos en diferentes regiones cerebrales. Estos engramas son poblaciones dispersas de neuronas que experimentan cambios físicos o químicos duraderos durante el aprendizaje, creando una representación biológica de nuestras experiencias.
"La búsqueda de los sustratos mecanísticos de la memoria, lo que Richard Semon llamó el 'engrama', ha continuado hasta nuestros días", explica el Profesor Zhe-Yu Chen de la Universidad de Shandong, autor correspondiente de la revisión. "Nuestra comprensión de los engramas de memoria ha evolucionado desde una abstracción teórica hasta una realidad biológica gracias a las técnicas modernas de neurociencia".
Los avances en neurociencia permiten visualizar la memoria
La revisión detalla cómo los recientes avances tecnológicos han transformado nuestra capacidad para estudiar la memoria. Las técnicas modernas ahora permiten a los científicos etiquetar, rastrear e incluso manipular las neuronas específicas involucradas en la formación y recuperación de recuerdos.
"Los métodos avanzados que combinan el etiquetado basado en genes de expresión inmediata con manipulación optogenética han permitido la identificación y control de conjuntos neuronales que codifican recuerdos específicos", señala el Dr. Shuai-Wen Teng, coautor de la revisión. "Este avance tecnológico nos ha permitido observar la memoria en acción a nivel celular".
Los científicos ahora pueden identificar visualmente qué neuronas se activan durante la formación y recuperación de recuerdos. Más notablemente, pueden activar artificialmente estas neuronas para inducir la recuperación de recuerdos, incluso en ausencia de señales sensoriales normales. Esto significa que los investigadores pueden efectivamente "activar" un recuerdo estimulando las células correctas.
Asignación y formación de memoria
La revisión explica cómo se seleccionan las neuronas para formar parte de una huella de memoria durante el proceso inicial de codificación. Esta selección no es aleatoria: las neuronas con mayor excitabilidad en el momento del aprendizaje tienen más probabilidades de ser reclutadas en el conjunto de memoria.
"Es como una competencia entre neuronas", continúa el Dr. Teng. "Las células con excitabilidad basal elevada muestran activación preferencial durante el aprendizaje y se incorporan desproporcionadamente en los conjuntos que codifican la memoria".
Este proceso está regulado por un factor de transcripción llamado CREB, que mejora tanto la excitabilidad intrínseca como la densidad de espinas dendríticas. Cuando una neurona tiene mayor actividad CREB, se vuelve más probable que sea reclutada en un engrama de memoria.
Cómo cambian los recuerdos con el tiempo
Un aspecto fascinante de la revisión aborda cómo los recuerdos se transforman a medida que se consolidan. Los nuevos recuerdos inicialmente dependen del hipocampo, pero gradualmente pasan a depender más de la corteza a través de un proceso llamado consolidación de sistemas.
"Tras la estabilización sináptica inicial, los recuerdos experimentan una consolidación de sistemas, pasando de la dependencia hipocampal al almacenamiento dependiente de la corteza prefrontal medial a lo largo de días o años", explica el Dr. Chen. "Esto permite que los engramas hipocampales conserven detalles episódicos específicos del contexto, mientras que los conjuntos de la corteza prefrontal medial codifican representaciones más esquemáticas y generalizadas".
Este proceso natural explica por qué los recuerdos a menudo se vuelven más generalizados con el tiempo, perdiendo detalles específicos mientras preservan conceptos centrales. Este mecanismo cerebral fundamental apoya el aprendizaje, pero también puede contribuir a condiciones como el TEPT cuando los recuerdos de miedo se sobregreneralizan.
Generalización de la memoria y trastornos de ansiedad
Los investigadores detallan cómo la generalización de la memoria, aunque es un proceso adaptativo para aplicar aprendizajes pasados a nuevas situaciones, puede volverse desadaptativa en condiciones como el TEPT y los trastornos de ansiedad.
El hipocampo juega un papel crucial en el mantenimiento de la especificidad de la memoria. Cuando esta función se ve comprometida, quizás debido a la exposición al estrés o a vías de señalización alteradas, los recuerdos pueden sobregreneralizarse, provocando respuestas de miedo inapropiadas.
"La sobregeneralización del miedo representa una respuesta conductual desadaptativa a estímulos no amenazantes o entornos neutrales", explica el Dr. Chen. "Este fenómeno es una característica distintiva de los trastornos del espectro de ansiedad como el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico y el trastorno de estrés postraumático".
Los investigadores describen varios mecanismos que impulsan la generalización de la memoria, incluidos los cambios inducidos por el estrés en los circuitos del hipocampo y la amígdala. Comprender estos mecanismos podría conducir a intervenciones específicas para los trastornos de ansiedad.
Actualización y modificación de la memoria
La revisión también explora cómo los recuerdos existentes pueden actualizarse con nueva información. Cuando los recuerdos se reactivan, se vuelven temporalmente maleables, permitiéndoles incorporar nuevos datos o contextos emocionales.
"La actualización de la memoria es un proceso fundamental que permite a los organismos adaptarse a nueva información, modificar conocimientos existentes e integrar nuevas experiencias con memorias preexistentes", dice el Dr. Teng. "La valencia asociada con el engrama de memoria del giro dentado hipocampal podría revertirse bidireccionalmente".
Esto sugiere posibilidades emocionantes para el tratamiento de trastornos emocionales mediante la modificación de las asociaciones emocionales de recuerdos traumáticos. ¿Podrían desarrollarse terapias que apunten específicamente a los engramas de memoria para reducir su impacto emocional sin borrar los recuerdos mismos? Esta sigue siendo un área de investigación activa con significativo potencial clínico.
El futuro de la investigación sobre la memoria
La revisión esboza varias cuestiones pendientes en las que los investigadores siguen trabajando. ¿Cómo se conectan exactamente los cambios nucleares durante la formación de la memoria con el refuerzo de conexiones sinápticas específicas? ¿Qué mecanismos impulsan a las neuronas a unirse o abandonar las redes de engramas durante diferentes procesos de memoria? ¿Cómo mantiene el cerebro el delicado equilibrio entre la estabilidad y la flexibilidad de la memoria?
"Nuestro conocimiento del mecanismo intrínseco subyacente a la activación offline de los engramas de memoria en un estado inconsciente es totalmente insuficiente", señala el Dr. Chen. "Comprender cómo las representaciones de memoria cambian con el tiempo dependiendo de nuestras experiencias y estados internos es un área crítica para futuras investigaciones".
El artículo en Brain Medicine titulado "Dynamic memory enqrams: Unveiling the celular mechanisms of memory encoding, consolidation, generalizaton, and updating in the brain", está disponible gratuitamente en Acceso Abierto el 20 de mayo de 2025 en Brain Medicine en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/bm025i.0044.
Acerca de Brain Medicine: Brain Medicine (ISSN: 2997-2639, online y 2997-2647, impreso) es una revista de investigación médica de alta calidad publicada por Genomic Press, Nueva York. Brain Medicine es un nuevo hogar para la vía interdisciplinaria desde la innovación en neurociencia fundamental hasta iniciativas traslacionales en medicina cerebral. El alcance de la revista incluye la ciencia subyacente, causas, resultados, tratamientos e impacto social de los trastornos cerebrales, a través de todas las disciplinas clínicas y su interfaz.
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Journal
Brain Medicine
Method of Research
Literature review
Subject of Research
Animals
Article Title
Dynamic memory enqrams: Unveiling the celular mechanisms of memory encoding, consolidation, generalizaton, and updating in the brain
Article Publication Date
20-May-2025
COI Statement
The authors declare no competing interests.