Investigación revela un tipo específico de variación genética rara relacionada con el trastorno obsesivo-compulsivo

 Investigadores lograron demostrar, por primera vez, un tipo específico de variación genética en el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) utilizando una tecnología avanzada de secuenciación de ADN. Los hallazgos respaldan estudios anteriores realizados por el grupo, ayudando a construir un retrato más completo de cómo la genética contribuye e influye en el desarrollo del trastorno. Y abren caminos para la búsqueda, en el futuro, de diagnósticos más tempranos y tratamientos más dirigidos.

El estudio concluyó que los niños con TOC presentan tasas significativamente más altas de variantes raras en el número de copias (CNVs, por sus siglas en inglés) del ADN en comparación con las saludables: siete de cada cien pacientes frente a solo 0.5 de cada cien sanos. El TOC pediátrico es un trastorno psiquiátrico común en el que los factores genéticos juegan un papel importante.

Sin cura conocida hasta el momento, este problema afecta entre el 1 % y el 3 % de la población mundial, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se caracteriza por obsesiones (pensamientos no deseados) y/o compulsiones (comportamientos repetitivos) que causan un sufrimiento significativo e interfieren en las relaciones sociales y profesionales del paciente. Los tratamientos actuales buscan controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida.

En la investigación, los científicos utilizaron una técnica de análisis de ADN de última generación, llamada secuenciación del exoma completo (WES, por sus siglas en inglés). Se analizaron datos de 183 familias con tríos (padres e hijo) con TOC y 771 sin el trastorno (control), de São Paulo (Brasil); New Haven (Estados Unidos); Toronto y Ontario (Canadá).

Las CNVs hacen referencia a una circunstancia en la que el número de copias de un segmento específico de ADN varía entre los genomas de diferentes individuos. Pueden ser cortas o incluir miles de bases (1 kilobase, que es una medida del tamaño del ADN). Estas diferencias pueden surgir por duplicaciones (un fragmento del ADN aparece repetido) o de deleciones (cuando falta). En algunos casos, son heredadas; pero cuando aparecen por primera vez en una persona y no están presentes en los padres, se denominan de novo. Dependiendo de la región del ADN afectada, pueden estar relacionadas con enfermedades.

“Todo el mundo tiene mutaciones de novo, eso es parte de la evolución. La cuestión es dónde se encuentran esas variantes en el genoma, qué procesos están influenciando y si son perjudiciales, por ejemplo. Cuando analizamos las variantes raras —heredadas y de novo— no hay una diferencia significativa entre los grupos de familias con TOC y los grupos control. Pero cuando separamos solo las variantes de novo, las diferencias sí son significativas, y es la deleción la que ‘arrastra’ la asociación con el trastorno. Rompimos un paradigma sobre la cuestión de herencia de los padres”, explica una de las autoras del artículo, la brasileña Carolina Cappi, del Departamento de Psiquiatría de la Icahn School of Medicine , del Hospital Mount Sinai, en Nueva York.

Cappi también colabora con el Centro de Investigación e Innovación en Salud Mental (CISM), en Brasil, una alianza entre la Universidad de São Paulo (USP) y las universidades federales de São Paulo (Unifesp) y Río Grande do Sul (UFRGS). La FAPESP apoyó el estudio mediante dos proyectos (21/12901-9 y 14/50917-0). Ambos coordinados por el psiquiatra y profesor de la Facultad de Medicina de la USP, Euripedes Constantino Miguel Filho, también autor del artículo.

Resultados

Publicado en el Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry , el estudio comprobó que la mayoría de las variantes genéticas encontradas en pacientes con TOC (75 %) fueron consideradas potencialmente perjudiciales, mientras que ninguna fue identificada en los controles sanos. Esto sugiere que no se trata solo de diferencias genéticas aleatorias, sino que probablemente estas variantes contribuyen al riesgo de desarrollar la enfermedad.

“Esta investigación representa un avance importante en la comprensión de las raíces genéticas del TOC, aunque debe verse como una parte de un rompecabezas más amplio. Es ciencia fundamental que puede dar frutos, al ofrecer una base importante para investigaciones futuras que, eventualmente, podrían conducir a tratamientos mejores. Es un paso significativo en un largo camino hacia la comprensión completa de este trastorno complejo”, declaró a la Agência FAPESP el psiquiatra infantil especializado en TOC Thomas Fernandez, de la Yale School of Medicine y autor correspondiente del artículo.

Las detecciones de CNVs del estudio ahora están disponibles para ayudar a otros grupos en futuros análisis integrados.

Una colaboración de largo plazo

En 2008, Miguel Filho y colaboradores crearon el Consorcio Brasileño de Investigación del Espectro del Trastorno Obsesivo-Compulsivo (CTOC). Siete centros diferentes en Brasil recopilaron datos clínicos de individuos con TOC con el objetivo de investigar las características del trastorno.

Los datos genómicos comenzaron a integrarse y analizarse casi 15 años después, cuando Carolina Cappi creó el Grupo de Trabajo en Genética/Fenotipo del Trastorno del Espectro Obsesivo-Compulsivo (GTTOC – Brazil Genetic/Phenotype OCD Working Group), en colaboración con diez centros brasileños. Este grupo está formado por psiquiatras, psicólogos, enfermeros y biólogos, y lleva a cabo formación clínica y de investigación en centros distribuidos por diversas regiones Brasil, muchos de los cuales no cuentan con especialización en TOC.

El GTTOC, además de recoger datos clínicos, realiza la recolección de material biológico en siete estados brasileños y colabora con dos proyectos internacionales. El grupo también creó un canal en Instagram (@somosgentoc) con el objetivo de aumentar la diversidad de la muestra, reducir el estigma asociado a los trastornos psiquiátricos y divulgar la ciencia de forma accesible, presentando al público hallazgos de artículos científicos y conceptos sobre genética, salud mental y tratamientos del TOC. De este modo, logran alcanzar a poblaciones que, muchas veces, no tienen acceso a hospitales o viven en regiones remotas del país.

La diversidad de la muestra permite ampliar los estudios sobre diferentes determinantes sociales y grupos étnicos. Actualmente, el grupo cuenta con una muestra de casi 300 familias de pacientes con TOC, además de 1,200 individuos diagnosticados con el trastorno.

El artículo Characterizing Rare DNA Copy-Number Variants in Pediatric Obsessive-Compulsive Disorder puede ser leído en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0890856725001601.

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