Artículo presenta un medicamento innovador para el control del peso y la glucemia

Un artículo publicado en la revista Nature Metabolism presenta un medicamento experimental que estimula a las células del tejido adiposo a gastar energía para producir calor —proceso conocido como termogénesis—, promoviendo así la pérdida de peso. En pruebas con animales, el compuesto demostró ser capaz tanto de prevenir la acumulación de grasa frente a una dieta rica en lípidos como de tratar la obesidad ya instalada y revertir disfunciones metabólicas asociadas, entre ellas la resistencia a la insulina. Resultados preliminares de la investigación clínica indican que la sustancia es segura y sugieren que también podría tener efectos beneficiosos para el metabolismo en humanos.

“Observamos pérdida de peso y mejora de la glucemia en los voluntarios obesos que participaron en el ensayo clínico de fase 1. Pero ese resultado no es concluyente, ya que se trató de un grupo pequeño y el objetivo era evaluar si el compuesto es seguro y bien tolerado. Planeamos iniciar este año el estudio de fase 2 – este sí diseñado para probar la eficacia en el tratamiento de la obesidad”, contó a la Agência FAPESP Carlos Escande, investigador del Institut Pasteur de Montevideo (Uruguay) y coordinador de la investigación.

Por el momento denominado SANA (del inglés salicylate-based nitroalkene ), el fármaco experimental es un derivado del salicilato – compuesto químico con propiedades analgésicas y antiinflamatorias, presente de forma natural en plantas y que dio origen a medicamentos como la aspirina (ácido acetilsalicílico). Según Escande, su grupo buscaba inicialmente desarrollar un medicamento con acción antiinflamatoria, para lo cual probaron diversas modificaciones químicas de la molécula de salicilato.

“Queríamos que el precursor utilizado fuera lo más seguro posible. Y el salicilato es la droga que se conoce hace más tiempo; muchas personas consumen sus derivados a diario. Sin embargo, observamos que, en lugar de proteger contra la inflamación, la molécula que sintetizamos protege contra la obesidad inducida por la dieta”, explica el investigador.

Se usaron dos modelos distintos para probar este efecto en animales. En el primero, SANA fue administrado a los ratones al mismo tiempo que comenzaban una dieta rica en grasas, y se previno totalmente el aumento de peso, mientras que los animales del grupo control engordaron entre un 40 % y un 50 % a lo largo de ocho semanas. En el segundo modelo, el tratamiento se inició cuando los animales ya estaban obesos. Después de tres semanas, se observó una pérdida del 20 % de la masa corporal, además de una reducción de la glucemia, una mejora en la sensibilidad a la insulina y una disminución de la grasa acumulada en el hígado (esteatosis hepática, condición para la cual aún no existe un tratamiento farmacológico eficaz).

First-in-class

El siguiente paso fue investigar el mecanismo de acción de la sustancia, tarea en la que colaboraron nueve investigadores brasileños: Marcelo Mori, Pedro Vieira y Larissa Menezes dos Reis, de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp); William Festuccia y Luiz Osório Leiria, de la Universidad de São Paulo (USP); Juliana Camacho-Pereira, Marina Santo Chichierchio, Gabriele Barbosa y Leonardo de Souza, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ). Esta etapa contó con el apoyo de la FAPESP a través de tres proyectos (20/04159-8, 21/08354-2 y 22/11234-1).

Los experimentos mostraron que SANA actúa específicamente en el tejido adiposo y activa la termogénesis a través de un mecanismo no convencional, lo que permite clasificarla como first-in-class, es decir, la primera de una nueva clase de fármacos contra la obesidad. No actúa sobre el sistema nervioso central ni el digestivo, ni influye en el apetito.

Según explican los autores, la termogénesis normalmente está mediada por una proteína que se encuentra dentro de la mitocondria (la organela que genera energía para las células) llamada UCP1, que se activa en ciertas situaciones —como la exposición al frío, por ejemplo— e interfiere en la síntesis de ATP (trifosfato de adenosina, el combustible celular), haciendo que la energía generada por la respiración celular se disipe en forma de calor. Pero este no es el caso de SANA. El nuevo fármaco hace que los adipocitos utilicen la creatina (un compuesto formado por tres aminoácidos: arginina, glicina y metionina) como fuente de energía para producir calor, sin participación alguna de la proteína UCP1.

“Hicimos pruebas con ratones deficientes en UCP1 [modificados genéticamente para no expresar esta proteína] y comprobamos que SANA activa la termogénesis en esos animales incluso en ausencia de UCP1 y en condiciones de termoneutralidad, es decir, sin exposición al frío”, explica William Festuccia, profesor del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP.

Según el investigador, el impacto en la temperatura corporal observado es pequeño y no representa un riesgo significativo para la salud. “Los termogénicos más antiguos, como el dinitrofenol, afectan a las mitocondrias de todo el cuerpo, causando un gran aumento de temperatura y sobrecarga al sistema cardiovascular, que necesita aumentar la presión arterial para que la sangre llegue a la periferia y disipe el calor. Pero en el caso de SANA, la acción se limita a las mitocondrias del tejido adiposo”, explica.

En experimentos coordinados por Marcelo Mori en el Instituto de Biología de la Unicamp, se confirmó que SANA actúa sobre enzimas involucradas en el llamado ‘ciclo fútil de la creatina’, un mecanismo termogénico en el que el compuesto de aminoácidos se convierte repetidamente en fosfocreatina y luego regresa a creatina, consumiendo ATP y disipando energía en forma de calor.

“El hecho de que se trate de una molécula pequeña y de que actúe mediante un mecanismo totalmente diferente permite combinar SANA con otras sustancias ya utilizadas para el tratamiento de la obesidad, como los análogos de GLP-1 [semaglutida y similares]”, evalúa Mori. “Cuando reducimos la ingesta de alimentos, el cuerpo tiende a bajar el metabolismo. Para evitar ese ‘efecto meseta’, sería interesante combinar una molécula que inhiba el apetito con otra que aumente el gasto calórico.”

A pesar de su eficacia contra la obesidad y en el control glucémico, añade Mori, los análogos de GLP-1 tienden también a provocar pérdida de masa magra, lo cual puede ser problemático especialmente en personas mayores. “Por eso es importante tener alternativas”, concluye.

El artículo A nitroalkene derivative of salicylate, SANA, induces creatine-dependent thermogenesis and promotes weight loss puede ser leído en: www.nature.com/articles/s42255-025-01311-z.

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