异丁酸通过宿主-微生物群互作抵御仔猪结肠炎—东北农业大学动科学院石宝明团队新进展

研究背景

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一种病因复杂、反复发作的慢性肠道炎症性疾病，全球患者人数已超过千万。当前临床治疗手段主要依赖糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等药物，虽然部分患者可获缓解，但普遍存在疗效个体差异大、耐药风险高以及长期使用引发严重副作用等问题。因此，开发更安全、有效、靶向性强的替代性治疗策略已成为该领域的研究重点。

近年来，研究逐渐认识到肠道菌群及其代谢产物在维持肠道稳态与免疫平衡中的核心作用。短链脂肪酸（SCFAs）作为肠道微生物发酵膳食纤维的关键产物，是宿主–菌群互作的重要介质，具有显著的抗炎、免疫调节及肠屏障修复功能。在这些SCFAs中，乙酸、丙酸和丁酸等直链脂肪酸的研究较为深入，但支链短链脂肪酸（BSCFAs），如异丁酸盐（isobutyrate），在炎症性肠病中的生物学功能与作用机制仍然知之甚少，其潜在的调控价值远未被充分挖掘。

在畜牧业领域，肠道炎症不仅影响动物健康和福利，也是制约养殖效率、引发腹泻与生长迟缓等问题的主要因素之一。尤其在当前全球范围内推广“无抗养殖”政策的大背景下，亟须开发具有安全性、功能性和可持续性的肠道健康干预手段。将异丁酸这类天然微生物代谢产物应用于畜禽养殖，不仅有望改善动物肠道炎症，提升免疫稳态与饲料利用率，也可作为替代抗生素的新策略，为现代畜牧业的健康发展提供理论基础与实践路径。因此，系统阐明异丁酸在IBD中的作用机制，既具有重要的临床转化价值，也为动物营养与健康调控提供了前沿方向。

研究进展

公开临床数据分析显示，与健康对照组相比，CD患者的异丁酸水平显著降低。试验进一步研究表明，结肠炎小鼠体内异丁酸盐水平显著降低。对小鼠肠道微生物群的进一步分析显示，结肠炎小鼠中乳酸杆菌和大肠杆菌的丰度显著降低；结肠炎小鼠体内异丁酸盐水平与乳酸杆菌的相对丰度呈显著正相关。同样，异丁酸水平与大肠杆菌的相对丰度呈显著负相关。后续在仔猪的研究中发现，随着结肠炎的进展，仔猪粪便中的异丁酸水平逐渐降低，且异丁酸水平与疾病活动指数（DAI）呈显著负相关。

基于仔猪DSS诱导结肠炎模型的研究表明，异丁酸钠（NaIB）预处理可显著缓解结肠炎损伤：通过对疾病指数、体重变化、脏器系数、结肠长度、血清肠屏障损伤标志物（D-乳酸、DAO、LPS）水平、结肠紧密连接蛋白（Claudin-1、Occludin、ZO-1）表达及黏膜修复标志物（Ki67、MUC2）荧光强度不同指标的测定，均证实NaIB可以通过维护肠道屏障完整性、抑制炎症和促进上皮修复有效抵御结肠炎。

通过对断奶仔猪肠道内容物的16S rRNA测序、代谢组学测序以及宏基因组及分箱表明，预饲喂异丁钠酸显著增加了益生菌的相对丰度，尤其是罗伊氏乳杆菌，同时促进了短链脂肪酸和有益代谢物的产生。

我们在体外证实了异丁酸钠并不能直接促进罗伊氏乳杆菌的生长，而可能是通过抑制色氨酸代谢酶的活性，富集色氨酸从而促进罗伊氏乳杆菌的富集，进而促进吲哚-3-乳酸的产生，从而激活AhR及其下游信号通路，驱动Foxp3⁺ CD4⁺ T细胞缓解结肠炎。

通过在体试验及体外细胞试验分析探究了异丁酸钠对DSS诱导结肠炎仔猪GPCRs及TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的影响。

克罗恩患者及DSS诱导的小鼠和猪结肠炎模型中异丁酸盐水平显著降低，而补充异丁酸盐可缓解仔猪结肠炎。机制研究表明，异丁酸盐能提高罗伊氏乳杆菌相对丰度，从而增加吲哚-3-乳酸产量，通过调控AhR受体表达及其下游信号通路，促进Foxp3⁺ CD4⁺ T细胞募集以缓解结肠炎。异丁酸盐可直接激活G蛋白偶联受体109A，增强紧密连接蛋白Claudin-1表达，改善肠道屏障功能。此外，异丁酸盐能提升肠道短链脂肪酸和3-羟基丁酸产量，并抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路以减轻肠道炎症。

未来展望

本研究通过揭示异丁酸钠在宿主与肠道微生物群互作过程中的抗炎机制，证实其在增强动物对炎症性肠病抵抗力方面具有显著作用。这一发现不仅为异丁酸钠作为功能性饲料添加剂在畜牧业中的应用提供了坚实的理论依据，也为推动畜牧业绿色发展和抗生素替代策略提供了新方向。异丁酸钠通过改善肠道屏障功能、调节炎症因子表达和增强免疫稳态，有望有效降低动物疾病发生率，提升养殖动物的健康水平和生产性能。与此同时，该研究深化了对肠道代谢产物-宿主免疫调控的理解，为精准调控肠道微生态、开发新型营养干预手段提供了科学支撑。这不仅具有重要的科研意义，也为无抗养殖和高效畜牧业实践奠定了基础。

来源：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0673