从轻度到重度缺氧：HIF-1α如何指挥肿瘤细胞的“生存交响曲”？

研究背景

在多种生理与病理状态下，如癌症、组织缺血以及干细胞稳态维持，细胞通常并非处于简单的“常氧”或“无氧”两极状态，而是经历一个由轻度到中度再至重度逐步加深的低氧梯度。在这一动态过程中，缺氧诱导因子-1（HIF-1）被广泛视为低氧适应的“指挥者”，通过激活约60至100个核心靶基因，协调代谢重编程、免疫调节、细胞存活机制及血管生成等关键生物过程。然而，细胞如何精准感知不同程度的低氧，并据此调控HIF-1的表达与活性，从而实现对下游基因表达和功能输出的精细调节，仍未完全阐明。特别是脯氨酰羟化酶（PHDs）和HIF抑制因子（FIH）等上游调控因子在介导HIF-1活性梯度调控中的具体作用机制，尚待深入研究。

研究进展

为揭示肿瘤细胞对梯度性低氧刺激的分子应答机制，南京大学匡亚明学院王炜课题组构建了一个以HIF-1α为核心的定量调控网络模型。研究结合动态模拟与分岔分析等非线性系统动力学方法，系统揭示HIF-1α的激活过程兼具氧浓度依赖的“连续性”与“阶段特异性”特征。这种阶段性调控来源于两类羟化酶(PHDs与FIH)在失活所需氧阈值上的差异，从而对HIF-1的蛋白稳定性与转录活性实施精细控制。由此，不同程度的低氧状态下，HIF-1以不同浓度和活性形式存在，进而驱动层级化的转录程序，引发阶段特异性的细胞适应性响应。

具体而言，在轻度低氧（约2% O₂）下，PHDs率先失活，导致HIF-1α稳定并暴露其N端转录激活结构域（N-TAD），赋予其部分转录活性，从而介导糖酵解增强与免疫抑制等初级适应性反应。随着氧张力进一步下降至中度低氧水平（约0.7% O₂），FIH也随之失活，HIF-1α的C端转录激活结构域（C-TAD）得以暴露，实现HIF-1α的完全激活，显著诱导血管生成等更强烈的应答。在重度低氧状态（<0.5% O₂）下，完全激活的HIF-1α持续积累至高水平，造成乳酸大量堆积和胞外酸化，最终触发程序性坏死等病理性结果。

因此，HIF-1α在不同氧浓度下呈现出特异性的转录激活构型，驱动阶段依赖性的基因表达程序，协同调控多种细胞命运转归（见图1）。进一步研究发现，miR-182作为一种“滑动式调节因子”，可在HIF-1α的不同激活阶段动态微调其功能输出。值得强调的是，由HIF-1α、PHD-2、FIH与miR-182构成的正负反馈耦合回路，为细胞提供了对氧张力变化的高灵敏度与调控精度，从而建立起一种基于“氧感知–功能匹配”的稳健低氧适应机制。

未来展望

该模型在一定程度上揭示了肿瘤组织中因细胞所处空间位置（如与供氧血管的距离）不同而形成的缺氧梯度下，细胞如何做出差异化的低氧应答，从而为HIF信号轴中“精准靶点”的识别提供了理论基础。基于该分层响应机制，可开发靶向不同低氧阶段特征的治疗策略，如抑制糖酵解或血管生成的小分子药物，以选择性清除分布于轻度、中度或重度低氧区域的耐药细胞群体。这些策略依托于对肿瘤组织内氧分布状态的精确空间映射。当前，多种体内氧感技术已可用于评估包括骨髓等深部组织的氧张力，为构建空间氧合图谱提供了可行手段。这将有助于系统解析肿瘤对梯度性与周期性低氧的响应模式及其适应策略，为干预低氧驱动的肿瘤进展和改善不良预后提供理论支持和实践路径。需特别关注的是，低氧状态在肿瘤内部存在显著的空间异质性，不同区域可能诱导不同的适应性程序（如血管生成或免疫逃逸），从而导致药物响应的区域性差异。在联合治疗设计中引入低氧区域划分，并系统整合药物输运与局部低氧适应之间的空间耦合机制，有望突破单一治疗模式的局限，提升治疗的精准性和整体效能。

来源：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0651