乳酸驱动MICU3促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，为心肌缺血/再灌注损伤中治疗提供新靶点——张宏如/徐森磊/莫雁飞团队新进展

心肌缺血/再灌注损伤（myocardial ischemia–reperfusion injury，MIRI）是限制急性心肌梗死患者接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）效果的主要临床难题之一。南京中医药大学张宏如/徐森磊/莫雁飞团队以针灸改善MIRI的保护机制为指引，深入探求其背后潜在的MIRI关键病理机制。近日，该团队在MIRI炎症机制研究中取得重要突破，揭示了乳酸驱动线粒体钙摄取蛋白MICU3的转录激活和稳定，进而促进NETs形成的关键病理机制。该研究为理解NETs如何损伤微血管内皮并加重MIRI提供了全新视角，为开发靶向干预策略指明了方向。相关研究以题为“Lactate-Induced Mitochondrial Calcium Uptake 3 Aggravates Myocardial Ischemia–Reperfusion Injury by Promoting Neutrophil Extracellular Trap Formation”发表在《Research》上。

研究团队在前期研究中发现，​电针对抗MIRI的心肌保护效应与抑制NETs密切相关。本项研究中，他们综合利用透射电镜、MitoTracker/ER-Tracker共定位染色以及RNA测序等多种技术，获得以下关键发现：

明确 MIRI中线粒体稳态失衡是NETs 广泛激活的核心诱因

RNA测序分析揭示，MIRI 大鼠外周血中性粒细胞的MICU3基因显著上调。MICU3 是线粒体钙单向转运体（MCU）复合体的重要组成部分。研究进一步在MIRI患者来源的中性粒细胞中证实，MICU3上调导致线粒体 Ca ²⁺ 摄取过度，引发线粒体稳态失衡，是驱动NET 激活的核心诱因。

阐明MICU3促进形成线粒体相关膜（MAM）过度形成，导致线粒体稳态失衡

线粒体膜上VDAC1是与MICU3相互作用的蛋白，与MCU复合体相互作用形成 MAMs。使用透射电镜及特异性染料共定位技术，发现MIRI大鼠中性粒细胞MAMs水平显著增加。研究发现，MICU3与VDAC1的相互作用促进了 MAMs的过度形成，导致线粒体稳态失衡，进而触发线粒体自噬和NETs激活。

揭示乳酸化修饰是增强 MICU3表达和稳定性的重要机制

MIRI环境中血清乳酸浓度显著升高，且可浓度依赖性上调MICU3表达。进一步研究发现，乳酸介导了 MICU3 启动子区域的 H3K18 乳酸化修饰，从而增强其转录并导致 MICU3水平升高。此外，乳酸还促进了 MICU3 与 AASR1 之间的相互作用，并通过乳酸化作用来稳定MICU3表达。

来源：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0705