打造“先天免疫+局部免疫激活”组合拳：系统性IFN-I联合TLR7/8局部免疫抗肿瘤新策略—电子科技大学肖波、王晨辉团队发文

背景研究

肿瘤远端转移和复发是限制实体瘤免疫疗法长期治疗效果的重要难题，尤其在恶性黑色素瘤等高度侵袭性肿瘤中更为显著。树突状细胞（dendritic cells, DCs）作为连接天然免疫与适应性免疫的桥梁，其激活状态直接决定了抗肿瘤免疫反应的强度与持久性。近年来，以Toll样受体7/8（TLR7/8）为靶点的免疫激动剂（如imiquimod, IMQ）在局部免疫治疗中获得了广泛应用，但受限于穿透性差及系统毒性强，其临床适应症仍局限于浅表性肿瘤。研究表明，系统性I型干扰素（type I interferon, IFN-I）与局部TLR7/8激动剂联用被证实为一条增强DC活化、抑制转移瘤的新路径。本文深入解读pDC-cDC协同激活机制，分析了其在抗肿瘤免疫中的多层级作用，并讨论了其在联合免疫检查点阻断治疗中的转化潜力。

研究进展

本文以“IFN-I与TLR7/8协同免疫激活机制”为核心，解析了系统性IFN-I与局部IMQ联用在抑制转移瘤中的关键免疫机制。研究揭示，口服IMQ通过激活浆细胞样树突状细胞（pDCs）诱导系统性IFN-I产生，进而上调肿瘤微环境中经典树突状细胞（cDCs）的TLR7表达，使其对局部IMQ处理产生应答，诱导下游c-Jun依赖的IL-12分泌与CCL2介导的pDCs招募，最终实现肿瘤局部坏死与远端免疫记忆激活。该策略可在缺失T细胞的条件下启动早期先天免疫控制，同时在治疗后期激活CD8⁺ T细胞应答，协同PD-1抗体可完全抑制肿瘤的生长。该论文进一步指出，系统性IFN-I可替代口服IMQ，配合局部IMQ产生等效抗肿瘤效应，拓宽其临床适用性。针对IMQ和IFN-I存在的系统毒性瓶颈，该研究前瞻性提出三大策略路径：其一，发展以脂质体、胶束、微米颗粒等为载体的微纳米递送平台，实现肿瘤和淋巴组织的靶向药物递送，降低全身性炎症风险；其二，利用pH敏感或表面配体功能化技术延长药物半衰期，提升cDCs特异性摄取；其三，推动IMQ/IFN-I与免疫检查点抑制剂、肿瘤抗原或化疗药物的协同递送，增强免疫激活效率并减少用药剂量（图1）。

未来展望

尽管这些策略在前期研究中显示出良好前景，其临床转化仍面临剂量优化、材料安全性与大规模制备等挑战。本文展望了3大前沿方向：

1. 微纳米递送系统精准优化：探索FDA批准材料及其作为微纳米载体的高效可控制备策略（如微流控技术），以推动临床转化进程。
2. DC亚群靶向激活机制：基于单细胞测序与遗传修饰工具，深入剖析pDC-cDC相互作用的关键分子网络，推动免疫协同策略精细化。
3. 个性化设计联合疗法：根据癌症患者的肿瘤免疫微环境状态，制定IMQ/IFN-I与免疫检查点抑制剂、疫苗或细胞治疗等的个性化组合方案。

这些创新举措将推动“先天-适应性”免疫协同疗法的临床转化，为恶性肿瘤的临床治疗提供更安全、高效的治疗策略。

来源：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0739