在小鼠体内测试的一种新型抗体靶向疗法可改善阿尔茨海默病免疫疗法的制剂分布和治疗安全性

据研究人员报告，一种新设计的靶向针对转铁蛋白受体的抗体转运载体可在小鼠阿尔茨海默病模型中增强抗淀粉样蛋白抗体向脑部的输送。研究表明，该方法在提供更为安全有效的抗淀粉样蛋白免疫疗法递送策略的同时保留了关键性的免疫功能（如小胶质细胞清除斑块的功能）。阿尔茨海默病（AD）的显著特征是脑中淀粉样- β 蛋白（Aβ）斑块的积聚。FDA 批准的抗淀粉样蛋白药物——如阿杜卡单抗 (aducanumab)、利卡尼单抗 (lecanemab) 和多纳尼单抗 (donanemab) ——对减少 Aβ 斑块积聚及略微减缓 AD 认知衰退方面成效有限。尽管如此，它们并不能阻止阿尔茨海默病的进展。由于药物对脑部的渗透不佳以及常见的副作用 —— 包括脑肿胀和少量脑出血（统称为淀粉样蛋白相关影像异常，或 ARIA）—— 令它们的临床疗效进一步受限。为突破这些局限性，Michelle Pizzo 和同事设计了一种新型抗体转运载体 (ATV)，该载体可靶向针对转铁蛋白受体 —— 转铁蛋白受体是血管上的一种天然通道，它能让某些分子穿过血脑屏障 (BBB)。这种名为 ATV^cisLALA的 ATV 包含了一个突变，这使得它可以减少与未成熟红细胞上免疫受体发生有害的相互作用，从而阻止细胞毒性副作用。Pizzo 等人在一种 AD 小鼠模型中证明，当与抗淀粉样蛋白-β 抗体融合时（从而生成 ATV^cisLALA:Aβ），这种改良疗法会比传统抗体更有效地进入脑组织。值得注意的是，ATV^cisLALA:Aβ会广泛分布于整个脑实质，使脑内浓度增加 5 到 8 倍。研究人员采用的这种方法还显示，它可增强对脑组织中与斑块（而非血管中的 Aβ）相关的 Aβ 的靶向作用，从而减少血管炎症，显著降低 ARIA 样副作用的发生率。Mengen Xing 和 Weihong Song 在一篇相关的《视角》中写道：“综上所述，Pizzo 等人的发现提供的不仅仅是概念的临床前验证，它还为治疗设计搭建了框架。通过精确把控抗体的进入通路及对其功能进行调节，ATV^cisLALA:Aβ可突破 AD 免疫疗法中长期存在的局限性。”