白细胞介素家族在急性肾损伤中的作用机制：发病机制、进展和治疗

研究背景

急性肾损伤（AKI）是一种严重的肾脏疾病，影响约10%-15%的住院患者，在ICU中影响高达50%，其发病机制涉及复杂的炎症调节机制。白细胞介素（ILs）作为细胞因子网络的核心组成部分，在AKI的发展中发挥多效性作用，广泛参与炎症、纤维化、组织损伤修复和远程器官损伤等过程。在AKI发病过程中，不同的ILs通过独特的信号通路发挥多种生物学效应。IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-17A和IL-18等ILs成员加重AKI，而IL-2、IL-10、IL-13、IL-27和IL-37等则具有保护作用。还有一些ILs，例如IL-4、IL-6、IL-9、IL-11、IL-22和IL-33展现出双重作用。靶向ILs及其受体的单克隆抗体以及细胞外囊泡技术已显示出巨大潜力。因此，了解这些机制对于开发创新疗法和改善AKI患者预后极其重要。

ILs的来源和结构

ILs家族主要由T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和上皮细胞产生。大多数ILs是小多肽或蛋白质，分子量在15至30kDa之间。尽管不同ILs之间的氨基酸序列差异显著，但同一家族内的成员经常表现出保守的序列区域。总体而言，ILs的结构与其功能密切相关，其独特的空间构象和结构域赋予了它们在免疫系统内执行各种生物学任务的能力（图1）。

ILs在AKI中的作用机制

加剧AKI进展的作用机制。IL-1α/IL-1β通过激活核因子κB（NF-κB）通路，加重多种AKI模型（如顺铂、缺血）的炎症和组织损伤。IL-8（CXCL8）通过CXCR1/2受体招募中性粒细胞，促进炎症反应和肾小管细胞损伤、衰老及纤维化，其血浆水平升高是预测严重AKI的生物标志物。IL-12通过促进树突状细胞成熟和增强多种炎症介质的释放加剧AKI。IL-17A通过升高促炎因子、诱导中性粒细胞浸润和肾小管细胞凋亡加重损伤（脓毒症相关AKI和顺铂诱导AKI），并促进后续肾纤维化。IL-18在AKI患者尿液中显著升高，是可靠的早期标志物，通过促进炎症级联反应加重脓毒症、肾毒性和缺血再灌注诱导的AKI。IL-36α通过激活NF-κB通路和上调IL-6、TNF-α参与AKI发病（图2）。

抑制AKI进展的作用机制。低剂量IL-2可保护缺血再灌注导致的肾脏损伤。使用IL-2/抗IL-2抗体复合物（IL-2C）或IL-2/IL-33融合蛋白（IL-233）治疗，能显著减轻IRI和肾毒性AKI，改善肾功能，减少细胞凋亡和氧化损伤。IL-10能通过激活JAK/STAT通路，介导抗炎和免疫反应。IL-15通过激活JAK/STAT和PI3K/Akt通路，增强肾小管上皮细胞的生存信号，减轻顺铂诱导的细胞凋亡。IL-17E（IL-25）对肾脏的保护作用与增强2型先天淋巴细胞（ILC2s）活性、促进M2巨噬细胞极化并抑制M1巨噬细胞有关。此外，IL-13、IL-27、IL-35、IL-37和IL-38等也被认为具有抗炎潜力和保护肾脏的作用（图3）。

ILs的双重作用机制。IL-4主要通过激活JAK-STAT和PI3K/Akt/mTOR通路发挥功能。一方面，能促进M2巨噬细胞极化，加速肾小管损伤修复，在IRI-AKI模型中具有保护作用。另一方面，可驱动肾纤维化进展。IL-6通过经典和反式信号通路激活STAT3，参与形成抗炎反应。然而，在IRI和HgCl2诱导的AKI模型中，IL-6缺乏反而改善肾功能并减少炎症浸润，提示其也能通过增强炎症反应促进AKI进展。IL-33能通过ST2/MyD88通路激活免疫。也有研究指出IL-33能通过促进ILC2、M2巨噬细胞、Tregs和Th2反应，发挥肾脏保护作用，具体效应与剂量、作用时间及存在形式相关。此外，IL-9和IL-11也被报道对AKI具有双重调节作用（图4）。

在AKI向CKD的病理转变中，ILs的作用从急性损伤应答向慢性纤维化重构方向发生转变。IL-1β在缺氧微环境中可以诱导肾小管上皮细胞衰老及促纤维化因子释放，IL-18通过促进炎症浸润、M2巨噬细胞转化加剧纤维化。相反，IL-10可以抑制炎症和M1极化，IL-22通过激活Jagged1/Notch1信号拮抗TGF-β1诱导的纤维化。ILs的促纤维化作用在AKI-CKD进展中发挥重要驱动作用。

ILs在AKI中的治疗潜力

基于ILs信号通路的靶向治疗已成为干预AKI的新兴策略。IL-1家族融合蛋白Rilonacept（中和IL-1α/β）和IL-17A/C中和抗体均能有效减轻炎症反应。IL-18抑制剂可同时减少肾小管凋亡和延缓纤维化，IL-22调控则特异性缓解顺铂肾毒性。此外，IL-33单抗可预防AKI后的心脏损伤。相较于靶向ILs的干预措施，靶向ILs受体治疗通过阻断多个致病配体（如IL-1α/β）、全面终止下游信号通路等，可能更具优势。此外，工程化细胞外囊泡（EV）技术开辟了新路径，含IL-10的EV可以增强IL-10的靶向性并降低AKI向CKD进展风险，包裹IL-37的中性粒细胞膜囊泡（N-MVs）通过促进血管生成和抗炎显著改善肾缺血再灌注损伤。这些进展凸显了靶向ILs治疗AKI的巨大潜力（表1）。

未来展望

作者全面阐述了ILs在AKI发病机制中所起作用的多样性和复杂性。还介绍了ILs通过协调免疫细胞的激活以及这些细胞与肾实质细胞之间的串扰，形成促炎和抗炎、损伤和修复的平衡。基于ILs的靶向治疗策略（如特异性靶向特定IL或其受体）以及新兴的EV技术，展现出巨大的AKI治疗潜力。未来需更深入地了解ILs在AKI中的作用机制，以及它们如何介导肾固有细胞、免疫细胞和成纤维细胞之间的串扰。通过这些努力，有望实现AKI治疗的前沿突破，为全球健康挑战提供解决方案，为AKI患者带来新的希望。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0738