中国科学技术大学薛天团队研发一款全新兼具玻璃体腔注射术式及 双靶点抗体的nAMD基因治疗药物

研究背景

年龄相关性黄斑变性是导致老年人失明的主要原因之一，其中nAMD由于异常血管增生及渗漏，会迅速损害中央视力，导致不可逆视力丧失。目前该病的临床一线治疗方法为玻璃体腔注射抗VEGF药物，但抗VEGF疗法需要频繁眼内注射，给患者带来极大的心理和经济负担，同时反复多次眼内注射会诱发眼内炎症、眼压升高等不良反应。长效治疗手段如AAV基因治疗药物有望解决现有药物的局限性，获得领域的广泛关注。现国际上已有多款AAV基因治疗药物进入临床试验阶段。为将AAV治疗药物递送至视网膜下的药效位点，传统方式需要采用视网膜下腔或脉络膜上腔注射术式，操作复杂且会造成短暂的局部视网膜脱离、手术风险高。而最为安全便捷的注射为玻璃体腔注射术式，但需要有能够高效特异性靶向眼底的AAV载体。因此，开发高效的AAV载体并实现经玻璃体腔注射对RPE的高效侵染对于nAMD的基因治疗药物开发至关重要。

研究进展

本研究介绍了一款全新的nAMD的长效基因治疗药物。该药物采用全新AAV衣壳，该衣壳经玻璃体腔注射后，可高特异性侵染紧邻病灶区的视网膜色素上皮层（retinal pigment epithelium，RPE）细胞。同时该药物表达抑制CNV的关键致病因子血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）和血管生成素-2（Angiopoietins-2, Ang-2）的双特异性抗体（VEGF-Ang2），显著提高药物效果。

在激光诱导的小鼠和非人灵长类CNV模型中，该药物经单次玻璃体腔注射后可显著抑制病理改变，并且在非人灵长类的安全性研究中，也展现出良好的眼部安全性及低免疫原性。更进一步，在小鼠CNV模型中，与对照组AAV-RPE-aflibercept和AAV2.7m8-VEGF-Ang2相比，该药物表现出更优药效，同时AAV-RPE-aflibercept对于CNV的抑制效果也是显著优于AAV2.7m8-aflibercept（ADVM-022），这一结果体现了该治疗药物衣壳以及双靶点抗体上的优势（图1）。

基于临床前研究的有效性及安全性，研究团队进一步开展了IIT研究。临床试验结果显示，所有患者耐受性良好、未出现药物相关的不良反应。该药物具有良好的临床获益，可显著降低患者抗VEGF药物的注射频次。该药物兼具玻璃体腔注射术式和双特异性抗体，展现出良好的安全性与药效，满足了现有临床使用对于安全便捷注射术式以及长效治疗药物的需求，具有良好的临床应用潜力，旨在为患者提供更优的治疗选择。

研究展望

AAV基因治疗药物的发展是nAMD的临床治疗方法从“反复干预”迈向“一次注射长期有效”的重要转折。国内外已有多款nAMD的基因治疗药物进入临床试验阶段，本研究中所介绍的产品也将进入更大规模临床验证。这种创新疗法，不仅为nAMD患者带来希望，也为其它慢性眼底疾病提供治疗新思路。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0717