多能性幹細胞から尿管組織を作ることに成功～移植可能な腎臓オルガノイドへの応用に期待～

[背景]

腎臓は人体の恒常性維持を担う重要な臓器ですが、再生しない臓器です。腎不 全による人工透析患者さんは日本国内だけでも34万人を超えており、腎移植の機 会も限られていることから腎臓の再生医療に期待が集まっています。 近年の幹細胞生物学の進歩により、多能性幹細胞から腎臓組織を人工的に作 ることが可能になっています。熊本大学発生医学研究所の西中村隆一教授の研究 グループはこれまで、多能性幹細胞から腎臓を構成する前駆細胞の誘導法を世界 に先駆けて確立し、特にマウスES細胞から複雑な三次元構造(高次構造)を有する 腎臓組織 (腎臓オルガノイド) を作ることに成功しました。しかしこの腎臓オルガノイ ドには産生された尿の排泄経路である「尿管」は付随しておらず、このことが腎臓オ ルガノイドを移植医療に応用する際のボトルネックになっています。 尿管は上皮と間質で構成され、これらの前駆細胞の相互作用により発生します。 これらのうち尿管上皮の前駆細胞 (尿管芽) への誘導法は、同グループを含め複 数報告されていますが、残る尿管間質の前駆細胞への誘導法は世界的にみても確 立されていませんでした。

[研究の内容]

そこで本研究では、この尿管間質の前駆細胞を多能性幹細胞から誘導する方法 を確立し、マウス胎仔由来の尿管上皮、もしくは多能性幹細胞から誘導した尿管芽 と組み合わせることで、多能性幹細胞から尿管組織を作ることを目的としました。 まず胎児期のマウス腎臓、尿管を用いて、尿管間質の前駆細胞に特徴的な遺伝 子群やその発生メカニズムを同定しました。次に、尿管間質の前駆細胞の起源であ る後方中間中胚葉と呼ばれる組織を単離し、それを尿管間質の前駆細胞まで誘導 する培養条件を確立しました。これらを基に、マウスES細胞とヒトiPS細胞から後方 中間中胚葉を経由して尿管間質の前駆細胞を誘導する方法を開発しました。この 誘導した尿管間質の前駆細胞を、マウス胎仔由来の尿管上皮や多能性幹細胞か ら誘導した尿管芽と組み合わせて試験管内で培養し、分化した尿管組織を作ること に成功しました。さらにこれらの方法は、尿管に異常をきたす遺伝子の機能解明に 利用できることも示しました。

[展開]

本研究は、尿管間質の前駆細胞の誘導法を確立し、生体内の尿管上皮や誘導 した尿管芽と組み合わせることで、人工的な尿管組織の作成を実現したものです。 尿管という生体内で腎臓が機能を発揮するために必須な構造を、試験管内で多能 性幹細胞から構築することに成功した初めての報告であり、尿管に異常がみられる 様々な疾患の病態解明に応用が可能です。また、同グループから発表済みである、 高次構造を有する腎臓オルガノイドと繋ぎ合わせることができれば、尿が作られて出 ていくという臓器本来の機能を持った腎臓オルガノイドを試験管内で作って移植でき るようになる可能性があります。今後のステップとして、尿管オルガノイドの質を高め、 腎臓オルガノイドに繋げる研究が期待されます。