Research综述：力学信号调控线粒体形态与功能

综述背景
线粒体功能障碍与多种疾病相关，而疾病的发生和发展通常伴随细胞外生化及机械信号的改变。近期研究表明，物理化学信号，尤其是机械信号，在调控线粒体网络及其代谢功能中发挥关键作用。因此，了解调控线粒体形态和功能的机制对于阐明它们在健康和疾病中的作用至关重要。本综述首先阐明线粒体动力学与功能在疾病进展中的关键作用，随后重点探讨细胞如何通过机械转导感知细胞外机械信号以调节线粒体动力学与功能，总结了多种力学转导通路，如整合素、Piezo1/TRPV4和YAP/TAZ信号通路。最后，探讨了潜在的未来研究方向，强调理解线粒体功能障碍对于开发有效疗法以改善线粒体功能并应对相关疾病至关重要。
综述重点内容
（1）线粒体功能障碍与多种疾病相关
线粒体功能障碍包括线粒体融合分裂异常、线粒体氧化磷酸化受损以及线粒体自噬异常等。此外，线粒体可通过隧道纳米管（TNTs）转移至其他细胞，恢复细胞的呼吸功能。本文综述了多种疾病，例如神经退行性疾病（NDs），心血管疾病（CVD），癌症等出现的不同类型的线粒体功能障碍，旨在表明靶向调节线粒体动力学和功能可能是改善和治疗这些疾病的有效靶点（图1）。
（2）线粒体网络和功能受生化和机械信号调控
细胞微环境的生化及力学特性会因各种疾病而发生改变，细胞通过感知这些信号来调节其形态、功能及代谢。越来越多的证据表明，线粒体功能障碍源于微环境中生化组成和物理性质的异常变化。本文讨论了这些信号（包括生化信号如葡萄糖浓度、pH、Ca²⁺，以及机械信号如刚度等）如何影响细胞活动，尤其是其在调控线粒体动态和功能中的作用。针对细胞外微环境的治疗策略有望用于控制多种疾病的进展。
（3）机械信号转导调节线粒体网络和功能
细胞通过不同的机制感知细胞外机械信号，引发细胞内一系列下游生化反应，最终影响多种细胞行为，这些过程被称为机械信号转导。而线粒体能够摄取和释放Ca²⁺、产生活性氧（ROS）从而在信号网络中发挥重要作用，并参与调节多种关键生理过程。因此，线粒体很有可能参与机械转导过程，或细胞外机械力可能通过调节线粒体功能来影响细胞行为。因此，本文总结了常见的几种机械转导途径（例如整合素、Piezo1/TRPV4、YAP/TAZ）与线粒体动力学和功能的关系（图2），以表明线粒体在机械信号转导中的重要作用。
机械力作用于细胞会通过调节细胞骨架动力学影响细胞形态、基因表达和生理功能。在此过程中，细胞骨架发挥着至关重要的作用，它在细胞内形成稳定的分子网络结构，产生机械力以维持细胞形态。线粒体的融合与分裂都需要细胞骨架的参与，随后本文总结了细胞骨架的动态变化如何调节线粒体网络和功能。这些结果表明，靶向机械敏感蛋白的治疗策略可能有助于协同治疗线粒体功能障碍相关的疾病。
（4）TNTs介导细胞间线粒体的转移
线粒体可以通过TNTs在细胞之间转移。供体细胞通过TNT将其健康的线粒体转移到受刺激或受损的受体细胞。这一过程有助于恢复受体细胞的生物能量特性，增强细胞活力，减少炎症过程并促进细胞功能正常化。随后本文综述了线粒体通过TNTs转移的机制及其功能（图3）。线粒体在TNTs中表现出两种运动模式：一种是微管驱动的运输，另一种是基于肌动蛋白的运输。当线粒体通过Miro 1/2、TRAK和动力蛋白形成复合体时，它可以沿着微管双向移动。而当与驱动蛋白结合时，它只能沿着微管的正端移动。此外，通过Miro 1/2的线粒体还可以与Myo19协同作用，使其能够沿着肌动蛋白的负端移动。这些结果突出了线粒体转移在受体细胞呼吸恢复、组织修复和肿瘤进展方面的重要作用。
未来展望
线粒体是高度可塑性和动态的细胞器，能够根据细胞内外多种刺激调节其形态和功能。本文重点阐述了细胞内和细胞外力学信号通过特定分子机制调节线粒体形态、功能和转运的具体机制。这些力学信号的改变与衰老、纤维化和癌症等疾病相关。因此，研究与常见疾病相关的组织和细胞力学可能是一种新的治疗方法。尽管我们已经识别出许多与线粒体动力学和功能相关的机械调节现象，但其具体的机械转导机制仍有待进一步明确。大多数实验未涉及关键机械敏感蛋白和特异性信号通路，而其他研究则局限于特定细胞系和实验条件，所得结论无法推广至其他细胞系。例如，在类似基质刚度条件下，正常细胞与肿瘤细胞表现出不同的线粒体形态和功能，其背后的具体调控机制尚需进一步研究。然而，我们可以肯定的是，线粒体动态在机械转导中具有重要作用。此外，大多数体外研究是在二维条件下进行的，而体内细胞则处于更复杂的环境中，并受到多方面的机械刺激。因此，未来需要进一步优化体外模型，以反映细胞在生理或病理条件下的真实状态。最后，随着研究的深入，我们需要考虑如何将这些机械信号分子转化为治疗各种疾病的靶点。
原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0816