破解主动脉夹层 “分子密码”！ 青岛大学王建勋/于涛教授团队揭示乳酰化修饰在主动脉夹层中的作用机制

研究背景

主动脉夹层（Aortic Dissection, AD）是一种致死率极高的心血管急症，起病急、进展快，临床干预手段有限。乳酸作为糖代谢产物，近年来被发现在肿瘤、炎症等多种疾病中通过“乳酰化”修饰（lactylation）调控基因表达和细胞功能。乳酰化是一种新型蛋白质翻译后修饰，由乳酸提供乳酰基，在组蛋白和非组蛋白上发生修饰，影响其稳定性和功能。尽管乳酸水平在AD患者中显著升高，且与预后不良相关，但乳酰化修饰参与AD的发生发展和具体作用机制尚待进一步研究。

研究进展

本研究通过修饰组学分析，在AD组织中鉴定出广泛的乳酰化修饰，尤其在ATP酶活性通路中富集显著。其中，ATP合成酶α亚基（ATP5F1A）在K531位点的乳酰化水平显著升高，该修饰由线粒体去乙酰化酶Sirt3调控。

功能实验表明，ATP5F1A K531位点的乳酰化修饰会降低ATP合成酶活性，增加活性氧（ROS）产生，诱导线粒体形态异常，进而促进血管平滑肌细胞（HAVSMCs）向合成表型转化，并增强基质金属蛋白酶（MMP-2/9）的表达与分泌。

体内实验中，研究人员通过药物抑制乳酰化（如使用LDHA抑制剂FX-11）或构建K531R突变小鼠，显著降低了AD的发生率和死亡率，并减轻了血管壁弹性纤维降解和纤维化沉积。

未来展望

本研究揭示了乳酰化修饰在主动脉夹层中的关键作用，线粒体中Sirt3调控ATP5F1A的乳酰化修饰，影响ATP酶的功能，导致线粒体损伤、破裂、功能异常、ATP生成减少、ROS生成增加，最终导致合成血管平滑肌细胞数量减少和基质金属蛋白酶分泌增加，从而加重主动脉夹层。该发现不仅为AD的发病机制提供了新视角，也为开发针对乳酰化修饰的靶向治疗策略提供了理论依据。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0799