解读脓毒症：揭示关键信号通路以开发靶向疗法

研究背景

脓毒症是一种复杂的临床综合征，以免疫反应失调、全身性炎症及多器官功能障碍为特征。其发病机制涉及多条信号通路的复杂互作，包括NF-κB、JAK/STAT、TLR、MAPK、HIF-1及Nrf2/Keap1等，这些通路共同调控免疫激活、炎症反应及细胞代谢。此外，线粒体功能障碍与代谢重编程进一步加剧病理过程，通过损害能量产生和免疫细胞功能参与疾病进展。传统治疗主要依赖抗生素和早期目标导向治疗，疗效有限。鉴于脓毒症的高度异质性和动态演变，单一靶点的静态干预策略已显不足。因此，亟需建立个体化、多靶点的动态调控治疗模式，根据信号通路活性实时调整治疗策略，从而更精准地调节炎症反应、免疫平衡及代谢紊乱，同时减少不良反应。未来研究应聚焦于将这些机制性发现转化为临床应用，通过动态、精准、个体化的治疗手段，为改善脓毒症患者预后提供新希望。

研究进展

邹最教授及其团队的研究聚焦脓毒症中的免疫调控机制。作为一种由感染引发的危及生命的全身炎症反应综合征，脓毒症常导致多器官功能衰竭。在经典NF-κB通路中，脓毒症诱导因子如LPS通过激活TLR启动下游信号级联反应，最终导致NF-κB的激活与核转位（图1）。活化的NF-κB促进TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子的转录，加剧全身炎症反应。此外，NF-κB还调控细胞凋亡与免疫细胞活化，在脓毒症发展中具有关键作用。非经典NF-κB通路则在特定细胞类型或刺激下采用独特的激活机制，涉及不同的激酶、辅因子及NF-κB亚基组合。

此外，IFN-γ或IL-6等细胞因子与细胞表面受体结合，激活JAK激酶，进而使STAT蛋白磷酸化。JAK/STAT信号通路的转运与激活主要通过磷酸化的STAT蛋白形成二聚体并转位至细胞核，调控与炎症、细胞存活和分化相关的基因（图2）。JAK/STAT通路的异常激活会驱动疾病进展，影响免疫细胞功能，并导致组织损伤和器官功能障碍。

其次，在双信号模型中，NLRP3炎症小体的激活涉及两个步骤（图3）：一、PAMPs或DAMPs上调NLRP3的表达；二、NLRP3通过钾离子外流和溶酶体破裂等细胞内事件被激活。激活的NLRP3与含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）以及pro-caspase-1结合，形成炎症小体复合物。该复合物通过将pro-caspase-1裂解为活性的caspase-1，促进IL-1和IL-18等炎症因子的成熟与释放。

脓毒症常常伴有机体内异常缺氧环境的形成，在低氧条件下，HIF-1α的稳定性与活性均显著增强，进而激活下游信号通路，影响炎症调控、免疫反应及器官功能障碍（图4）。HIF-1α不仅直接调控炎症基因的表达，还与NF-κB信号通路相互作用，NF-κB的激活导致炎症介质的大量产生，正反馈使得脓毒症病程加重。

最后，在脓毒症期间线粒体活动被抑制，其中一条关键能量生成途径脂肪酸氧化（FAO）障碍，导致能量产生不足。除此之外，线粒体转录因子A（TFAM）对于维持线粒体基因组稳定和调控其转录至关重要，但在脓毒症中，TFAM的表达与功能可能受损，进而对线粒体生物合成产生负面影响。核呼吸因子（NRF）也是线粒体生物合成的关键转录因子，其活性由能量代谢的主调控因子PGC-1α激活，促进线粒体生物合成及氧化磷酸化。在脓毒症期间，多种细胞因子的表达与活性降低，导致线粒体生物合成减少，从而加剧线粒体功能障碍与细胞损伤（图5）。

未来展望

脓毒症是重大全球健康挑战，其特征为免疫紊乱、代谢异常和器官功能障碍，病死率高。当前研究挑战在于：对信号通路互作及病理阶段作用理解不足，且临床转化困难。未来应聚焦通路互作机制、开发个体化靶向疗法、筛选生物标志物以实现精准分层和干预，从而改善患者预后。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0811