武汉大学Research综述：三磷酸肌醇凋亡——新的癌症治疗希望

癌症仍是全球最严峻的公共卫生挑战之一，对社会、经济和人类寿命提升构成巨大威胁。尽管外科手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗及免疫治疗等手段不断发展，但癌细胞，尤其是对传统程序性细胞死亡产生抵抗和逃逸的“顽固分子”，依然是导致治疗失败与癌症复发的核心难题。科学界一直在致力于“策反”癌细胞，探索如何启动它们内部非传统的“死亡开关”。近年来，像焦亡、铁死亡、铜死亡等新型免疫原性细胞死亡的发现，为癌症治疗注入了新的活力，通过有效地改善肿瘤微环境将抑制免疫反应的“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强免疫治疗的效果。

2024年，一项开创性的研究在《Science》上发表，首次报道了三磷酸肌醇凋亡（Triaptosis）。研究者们发现，一种常见的维生素K前体——甲萘醌，能够作为一种强效的促氧化剂，特异性地氧化细胞内一种名为PIK3C3/VPS34的关键激酶。其结果是，内体功能发生严重障碍，无法正常分拣和运输“货物”，最终在细胞内堆积形成巨大的空泡，导致细胞膜破裂而亡，这个过程不同于以往发现的任何细胞死亡模式，并在随后被命名为Triaptosis。并且，在前列腺癌小鼠模型中，通过口服给予甲萘醌来诱导Triaptosis，展现出了比临床常规疗法更优越的肿瘤控制效果，并且具有良好的耐受性，这为其临床转化提供了令人鼓舞的前景。

基于此，口颌系统重建与再生全国重点实验室/武汉大学口腔医院口腔颌面头颈肿瘤外科卜琳琳副教授团队在Research期刊发表了题为“Triaptosis and Cancer: Next Hope?”的综述文章，系统梳理了从机制到应用的完整链条。该综述详细阐释了Triaptosis的分子通路，还探讨了氧化应激平衡在癌症中的核心作用，并前瞻性地展望了其未来的发展方向，揭示了Triaptosis作为抗癌新策略的令人期待的潜力。

Triaptosis的作用机制直击癌细胞的潜在弱点。许多癌细胞为了维持其快速增殖的特性，其内部的“物流系统”本身就处于高负荷状态。Triaptosis靶向内体功能，可能正是精准地击中了癌细胞的这一“阿喀琉斯之踵”。其次，Triaptosis与免疫治疗联手前景广阔，尽管在最初的发现中被没有验证Triaptosis是否是一种新的免疫原性死亡，但内体在抗原提呈和免疫细胞激活过程中扮演着不可或缺的角色。因此，诱导Triaptosis很可能在杀死癌细胞的同时，释放信号并激活机体特异性的抗肿瘤免疫反应，从而与现有的免疫检查点抑制剂等疗法产生强大的协同效应，更有效地实现肿瘤微环境的“化冷为热”。再者，由于其作用机制完全独立于传统的细胞凋亡等通路，Triaptosis有望为对现有各类疗法产生耐药性的患者提供一个新的武器。

这份综述还对围绕Triaptosis的机制和靶向治疗研究进行了展望，围绕Triaptosis的研究将开启一个全新的探索领域（图1）。未来研究将致力于寻找和开发更多能够高效、特异诱导Triaptosis的新型药物。同时，为了最大化疗效并最小化副作用，构建智能的药物递送系统，实现对肿瘤的精准打击。此外，深入探索Triaptosis与其他细胞死亡方式之间的协同效应，将有助于制定出更为复杂和有效的联合治疗方案，并可能成为克服癌症耐药的新希望。值得一提的是，初步研究还显示，甲萘醌在一种非癌症疾病中也展现出疗效，这预示着Triaptosis相关机制的应用潜力可能超过肿瘤学的范畴，其影响将是深远而广泛的。

Triaptosis的发现不仅仅拓展了人类对细胞死亡这一基本生命现象的认知边界，更重要的是代表了一种充满可能的抗癌策略。期待基于Triaptosis的创新疗法能够早日跨越从实验室到临床的鸿沟，成为癌症患者真正的“Next Hope”。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0880