祖细胞中的Fibulin-7通过促进脂肪组织纤维化破坏肥胖状态下的代谢稳态

肥胖的进展通常伴随着脂肪组织的不良重塑，具体表现为慢性炎症、脂肪细胞肥大以及脂肪组织纤维化等。脂肪组织纤维化是细胞外基质（ECM）过度累积的体现，与脂肪组织功能障碍以及胰岛素抵抗等代谢异常密切相关。脂肪组织纤维化的程度可能比肥胖本身更能作为代谢并发症的重要风险因素。脂肪组织微环境由多种促纤维化细胞组成，包括脂肪祖细胞、成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞等。越来越多的研究表明脂肪祖细胞（ASPCs）在脂肪组织纤维化的发展过程中发挥着关键作用。

本研究团队通过对正常以及高脂饮食小鼠的脂肪组织进行单细胞转录组测序，发现了与ECM功能密切相关的ASPC亚群；差异基因分析鉴定出FBLN7基因特异表达在该亚群且在肥胖后显著上调。进一步构建PDGFRα标记的脂肪祖细胞特异敲除FBLN7的小鼠并进行高脂喂养，发现该小鼠脂肪纤维化程度明显减轻，脂肪组织功能及全身代谢得到明显改善。细胞机制研究发现，FBLN7通过其EGF-like cb结构域与血小板反应蛋白1（TSP1）结合并稳定其蛋白结构，促进非活性状态的TGFβ转变为具有生物学活性的形式，进一步激活Smad信号通路，促进纤维化的发生发展。由于TSP1本身也是TGFβ-Smad信号通路的下游分子，因此形成了FBLN7-TSP1-TGFβ-Smad-TSP1的正反馈信号环路。此外，特异靶向FBLN7的中和抗体可以有效改善肥胖小鼠的脂肪纤维化以及代谢紊乱状态。

综上所述，该研究揭示了FBLN7在脂肪组织纤维化以及代谢紊乱中的重要作用，并为未来开发治疗药物提供了一个新的潜在靶点和思路。