Revisão abrangente ilumina a natureza dual da proteína tau na saúde cerebral, na doença e nas conexões emergentes com transtornos psiquiátricos

CHENGDU, Sichuan, CHINA, 16 de dezembro de 2025 -- Uma Revisão Convidada Thought Leaders publicada hoje na Genomic Psychiatry pelo Dr. Peng Lei e colaboradores apresenta uma síntese ampla da pesquisa sobre proteína tau que reformula fundamentalmente nossa compreensão da identidade dual desta molécula. O que emerge de sua análise é o retrato de uma proteína muito mais versátil do que sua caracterização original como mero estabilizador de microtúbulos sugeria, uma proteína que participa em processos que vão desde a exportação de ferro até a secreção de insulina, enquanto simultaneamente serve como protagonista central em algumas das condições neurológicas e psiquiátricas mais devastadoras que afligem a humanidade.

A proteína que desafiou a classificação simples

Descoberta na década de 1970 como parceira de copurificação da tubulina, tau passou suas primeiras décadas em relativa obscuridade. Os anos 1980 mudaram tudo. Pesquisadores identificaram tau como o componente central dos emaranhados neurofibrilares, aqueles agregados proteicos torcidos que marcam as paisagens devastadas dos cérebros com doença de Alzheimer. No entanto, essa notoriedade patológica obscureceu algo igualmente importante: tau realiza funções essenciais sem as quais os neurônios não conseguem viver.

A revisão traça como a compreensão científica evoluiu de ver tau como um elemento estrutural passivo para reconhecê-la como participante ativa na fisiologia neuronal. «Tau, expressa predominantemente em neurônios, desempenha um papel crucial na montagem de microtúbulos e na manutenção da rede microtubular», escrevem os autores, mas isso representa apenas o início de suas responsabilidades. A proteína regula o transporte axonal, mantém a integridade do segmento inicial do axônio e participa em mecanismos de plasticidade sináptica que fundamentam o aprendizado e a memória.

Ferro, insulina e conexões inesperadas

Talvez a revelação mais impressionante desta síntese diga respeito ao envolvimento de tau no metabolismo do ferro. A própria pesquisa anterior do Dr. Lei demonstrou que tau promove o transporte da proteína precursora do amiloide para superfícies celulares, estabilizando transportadores de ferro e facilitando a exportação de ferro dos neurônios. Quando a função de tau falha, o ferro se acumula. Camundongos de doze meses de idade sem tau exibiram depósitos de ferro em neurônios, perda de células dopaminérgicas na substância negra e declínio cognitivo e motor severo.

Por que uma proteína associada a microtúbulos regularia a homeostase de íons metálicos? Os autores da revisão sugerem que essa conexão ilumina algo profundo sobre a vulnerabilidade neuronal. O acúmulo de ferro ocorre precisamente nas regiões cerebrais onde os níveis de tau solúvel diminuem, incluindo a substância negra na doença de Parkinson e o córtex na doença de Alzheimer. A perda de tau poderia representar um evento a montante que torna os neurônios suscetíveis ao dano oxidativo?

A conexão com a insulina prova ser igualmente inesperada. A deficiência de tau aumenta a secreção de insulina em células pancreáticas, normalizando os níveis de glicose em modelos murinos de diabetes. A proteína parece suprimir mecanismos de liberação de insulina regulados por microtúbulos. Essa descoberta carrega implicações que se estendem muito além da neurociência, dado que o diabetes tipo 2 representa um fator de risco significativo para demência.

A arquitetura da disfunção

Como uma proteína essencial para a função neuronal se transforma em um agente de destruição? A revisão fornece uma taxonomia abrangente das modificações pós-traducionais de tau, aquelas adições químicas que regulam o comportamento das proteínas. Pesquisadores identificaram 95 modificações em 88 resíduos de aminoácidos em tau patológica, incluindo fosforilação, glicosilação, acetilação, ubiquitinação, metilação, SUMOilação e truncamento.

A fosforilação domina a paisagem patológica. Cérebros saudáveis mantêm a fosforilação de tau em aproximadamente 2-3 moles de fosfato por mol de proteína. Na doença de Alzheimer, essa proporção sobe para 5-9 moles. Essa elevação de aproximadamente três vezes perturba a relação de tau com os microtúbulos, liberando-a no citoplasma onde a agregação começa.

No entanto, nem toda fosforilação promove patologia. A fosforilação em certos sítios na verdade inibe a agregação, enquanto a modificação em outros a acelera. A complexidade sugere que estratégias terapêuticas direcionadas à fosforilação devem alcançar precisão cirúrgica em vez de supressão generalizada.

A dimensão psiquiátrica

As seções mais provocativas da revisão examinam as conexões emergentes de tau com transtornos psiquiátricos. Em pacientes com esquizofrenia de início precoce, os níveis plasmáticos de tau total foram significativamente mais baixos do que nos controles. Pacientes com esquizofrenia de início na idade adulta mostraram níveis séricos diminuídos tanto de tau total quanto de tau fosforilada. O que explica essas reduções? Elas refletem produção alterada de tau, depuração aumentada ou redistribuição compartimental?

O delirium apresenta outra conexão intrigante. A tau fosforilada plasmática pré-operatória na posição 217 correlaciona-se com o risco de delirium pós-operatório. A anestesia e a cirurgia elevam agudamente a p-tau217 no sangue, que pode atravessar a barreira hematoencefálica e induzir comportamentos semelhantes ao delirium. Essa descoberta carrega implicações clínicas imediatas para o planejamento cirúrgico em populações vulneráveis.

Os sintomas neuropsiquiátricos da doença de Alzheimer, incluindo apatia, depressão e ansiedade, correlacionam-se com padrões de patologia tau. Pacientes com sintomas psicóticos mostram níveis mais altos de tau fosforilada em regiões do córtex frontal. A imagem PET de tau revela sinais mais fortes na amígdala e córtices temporais de pacientes experimentando delírios ou alucinações. A patologia tau em circuitos límbicos produz diretamente sintomas psiquiátricos, ou ambos os fenômenos compartilham causas a montante?

Biomarcadores emergindo da complexidade

A síntese dedica atenção substancial a tau como biomarcador de doença, traçando o desenvolvimento desde ensaios em líquido cefalorraquidiano nos anos 1990 até testes contemporâneos baseados em sangue. A p-tau217 plasmática pode distinguir a doença de Alzheimer da demência frontotemporal com valores de área sob a curva excedendo 0,9. O teste funciona de maneira comparável às medições do líquido cefalorraquidiano enquanto requer apenas uma coleta de sangue.

Diferentes espécies fosforiladas aparecem em diferentes estágios da doença. Os níveis de p-tau217 começam a se elevar quando placas amiloides se formam, enquanto a p-tau205 aumenta quando a disfunção neuronal começa. Essa separação temporal oferece possibilidades para estadiar a progressão da doença e temporizar as intervenções.

A região de ligação a microtúbulos de tau emergiu como outra fonte de biomarcadores. A MTBR-tau243 do líquido cefalorraquidiano reflete especificamente a patologia de emaranhados tau em vez de mudanças patológicas mais precoces. A MTBR-tau243 plasmática correlaciona-se fortemente com resultados de PET de tau e supera outros biomarcadores plasmáticos de tau para detectar a carga de emaranhados.

Fronteiras terapêuticas e frustrações

Apesar do impressionante progresso na compreensão da biologia de tau, os autores da revisão apontam uma realidade que convida à reflexão: nenhum medicamento direcionado a tau demonstrou eficácia clínica significativa. O oligonucleotídeo antisense BIIB080 reduziu os níveis de tau e mostrou efeitos adversos manejáveis em ensaios de fase I para doença de Alzheimer leve, representando talvez a abordagem atual mais promissora. No entanto, os desafios permanecem formidáveis.

Os inibidores de quinases direcionados à fosforilação de tau produziram resultados mistos. O lítio, o conhecido inibidor de GSK3, falhou em reduzir a hiperfosforilação de tau em ensaios de curto prazo mas mostrou benefícios ao longo de dois anos em pacientes com comprometimento cognitivo leve. O tideglusib melhorou o dano cognitivo em alguns pacientes com Alzheimer mas não produziu melhora clínica na paralisia supranuclear progressiva.

As abordagens de imunoterapia também enfrentaram dificuldades. Múltiplos anticorpos contra tau completaram ensaios clínicos sem demonstrar eficácia na doença de Alzheimer precoce. As razões permanecem pouco claras. Os anticorpos falham em alcançar tau intracelular? Tau extracelular é o alvo errado? Os ensaios recrutaram pacientes em estágios da doença avançados demais para se beneficiarem?

A síntese como roteiro

Quais padrões emergem de quatro décadas de pesquisa acumulada? Os autores da revisão identificam várias lacunas críticas exigindo atenção. As origens precisas das espécies de tau fosforilada baseadas em sangue permanecem incompletamente compreendidas. Os mecanismos pelos quais a patologia tau se espalha entre neurônios requerem maior elucidação. Mais fundamentalmente, se a patologia tau funciona como impulsionadora primária ou consequência secundária em várias doenças permanece contestado.

A síntese sugere que tau representa um ponto de convergência onde múltiplos processos patológicos se intersectam. Suas interações com beta-amiloide, alfa-sinucleína e TDP-43 criam cascatas patológicas complexas que terapias de alvo único podem abordar de forma inadequada. Estratégias futuras podem requerer abordagens combinadas atacando múltiplos nós simultaneamente.

Esta revisão convidada representa uma síntese crítica do conhecimento atual através da neurociência, psiquiatria e medicina translacional, fornecendo a pesquisadores, clínicos e formuladores de políticas um enquadramento abrangente para compreender a biologia e patologia de tau. Ao analisar e integrar sistematicamente achados de mais de 300 estudos abrangendo mais de quatro décadas, os autores oferecem tanto uma perspectiva histórica sobre como o campo evoluiu quanto um roteiro para investigações futuras. A síntese revela padrões que eram invisíveis em estudos individuais, reconcilia contradições aparentes na literatura e destaca as vias mais promissoras para avançar o campo. Tais revisões abrangentes são essenciais para traduzir o peso acumulado da evidência em insights acionáveis que podem melhorar a prática e as políticas. A metodologia rigorosa empregada, incluindo cobertura sistemática de funções fisiológicas, mecanismos patológicos, desenvolvimento de biomarcadores e abordagens terapêuticas, assegura a confiabilidade e reprodutibilidade da síntese. Este trabalho exemplifica como a análise sistemática da literatura existente pode gerar nova compreensão e guiar a alocação de recursos de pesquisa para as questões não respondidas mais críticas.

A Revisão Convidada Thought Leaders na Genomic Psychiatry intitulada «Tau protein: Physiological functions and multifaceted roles in neurodegenerative and psychiatric disorders» foi completamente revisada por pares e está disponível gratuitamente via Acesso Aberto, a partir de 16 de dezembro de 2025 na Genomic Psychiatry no seguinte link: https://doi.org/10.61373/gp025i.0122.

Sobre a Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, online e 2997-254X, impresso) representa uma mudança de paradigma em revistas de genética ao entrelaçar avanços em genômica e genética com progresso em todas as outras áreas da psiquiatria contemporânea. A Genomic Psychiatry publica artigos de pesquisa médica da mais alta qualidade de qualquer área dentro do continuum que vai de genes e moléculas à neurociência, psiquiatria clínica e saúde pública.

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