全基因组CRISPR-Cas9筛选发现，抑制CLK1可通过ERCC1亚型转换恢复卵巢癌对PARP抑制剂的敏感性

上皮性卵巢癌恶性程度高，且临床治疗手段有限。多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂）在临床上表现出良好的治疗效果，尤其对携带BRCA基因突变的患者效果显著，目前已被批准作为化疗有效后的维持治疗，以延缓肿瘤复发。然而，PARP抑制剂耐药性的产生已成为当前临床上面临的主要难题。

为探索PARP抑制剂耐药的机制，本研究采用全基因组CRISPR-Cas9基因敲除筛选技术，系统寻找与PARP抑制剂敏感性相关的关键基因。经过后续实验验证，我们发现敲低CLK1基因能够显著提高卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。进一步的机制研究表明，CLK1通过磷酸化剪接因子SRSF5，调控DNA损伤修复基因ERCC1的可变剪接，从而促进具有功能的ERCC1-202亚型的表达。

在后续的临床前实验中，PARP抑制剂奥拉帕利与CLK1抑制剂TG003联合使用，显示出明显的协同抑瘤效果。体外实验表明，该联合用药可有效抑制肿瘤细胞增殖；动物体内实验也进一步验证了其对肿瘤生长的抑制作用。从作用机制上看，抑制CLK1会下调ERCC1-202的表达，进而削弱细胞的DNA损伤修复能力。

本研究系统揭示了CLK1/SRSF5/ERCC1这一信号轴在调控DNA损伤修复过程中的关键作用。该发现不仅深化了对PARP抑制剂耐药机制的认识，也为解决临床耐药问题提供了新的思路。联合使用CLK1靶向药物与PARP抑制剂的治疗策略，显示出对抗PARP抑制剂耐药卵巢癌的潜力，尤其对于同源重组修复功能完整的肿瘤类型可能具有重要价值。