El virus de la COVID-19 manipula el ARN de la célula huésped para desactivar el sistema inmunitario

Investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), en Brasil, descubrieron que el SARS-CoV-2, el virus causante de la COVID-19, utiliza una táctica sofisticada para evadir el sistema de defensa del cuerpo humano. Además de la capacidad, común a otros virus, de burlar el sistema inmunitario antes de invadir la célula huésped, el SARS-CoV-2 actúa en un segundo frente: escapa de la defensa interna de la célula al manipular su material genético de una forma nunca antes observada en otros patógenos.

El estudio, publicado en la revista Nucleic Acids Research Molecular Medicine –y apoyado por la FAPESP mediante un Proyecto Temático y una beca de posdoctorado–, describe cómo el virus interactúa de manera inédita con el ARN de las células pulmonares infectadas.

“El SARS-CoV-2 no se anda con rodeos. Interactúa con la célula huésped de forma extremadamente sofisticada y directa, manipulando su material genético como ningún otro patógeno lo hace. Descubrimos que, mediante un mecanismo muy refinado de apareamiento, el ARN del virus interactúa con distintos tipos de ARN de la célula infectada, interfiriendo en el funcionamiento de la maquinaria celular y bloqueando la producción de interferón, una de las principales defensas antivirales”, explica Marcelo Briones, coordinador del Centro de Bioinformática Médica de la Escuela Paulista de Medicina (EPM-Unifesp) y responsable de la investigación.

Según el investigador, aunque se trata de un estudio de biología fundamental, el hallazgo puede, en el futuro, influir no solo en la comprensión de la enfermedad, sino también en el desarrollo de vacunas y tratamientos. “Esto cambia nuestra comprensión del virus —y de los virus de ARN— y abre el camino a nuevas estrategias de prevención y tratamiento. Demostramos que el SARS-CoV-2 se protege mediante la metilación, es decir, al modificar su ARN con un grupo metilo. En teoría, esto puede permitir el desarrollo de antivirales que inhiban las enzimas responsables de esta modificación del ARN”, explica Briones a la Agência FAPESP.

Respuesta inmunitaria debilitada

El SARS-CoV-2 es un virus de ARN (no tiene genoma de ADN) y presenta una alta capacidad de mutación. “Esto no significa que sean virus más simples; por el contrario. Nuestro estudio demostró que los ARN interactúan tanto con moléculas del virus invasor como con moléculas que son de extrema importancia para la respuesta inmunitaria, algo sumamente interesante desde el punto de vista de la biología fundamental”, afirma.

En el trabajo, Cristina Peter y Caio Cyrino identificaron que, tan pronto como penetra en las células, el SARS-CoV-2 expone su ARN al entorno celular, promoviendo enlaces con un tipo específico de ARN —los ARN largos no codificadores de proteínas (lncARN)— para eludir la respuesta inmunitaria inicial de las células humanas. Al invadir la célula, el virus establece rápidamente conexiones con lncARN como UCA1, GAS5 y NORAD, reguladores clave de la señalización del interferón, un componente importante de la defensa antiviral innata.

Durante este proceso se produce una modificación química denominada por los científicos metilación N⁶-metiladenosina (m⁶A). Esta desestabiliza las estructuras de ARN y dificulta el apareamiento clásico entre las bases nitrogenadas adenina (A) y uracilo (U). “Nuestra principal hipótesis es que la metilación desestabiliza las estructuras de ARN de doble hebra, promoviendo apareamientos del tipo Hoogsteen, que son menos estables y pueden interferir en las interacciones entre ARN y, en consecuencia, en la señalización del interferón, lo que perjudica la respuesta inmunitaria”, detalla Briones.

El investigador explica que este cambio estructural reduce el tiempo de unión de los lncARN a sus principales dianas (como microARN y miARN), debilitando su función reguladora. “En el estudio identificamos que el lncARN UCA1 es un actor central, ya que presenta un patrón complejo de expresión reducida y aumento de la metilación. Mantiene una interacción directa tanto con el genoma viral como con componentes de la vía del interferón”, explica.

El estudio empleó una tecnología de secuenciación conocida como Oxford Nanopore, que permite el análisis directo y en tiempo real de fragmentos largos de ARN o ADN. Funciona mediante el monitoreo de los cambios en una corriente eléctrica a medida que los ácidos nucleicos —las moléculas que constituyen el material genético— atraviesan un nanoporo proteico. La señal resultante se decodifica para proporcionar la secuencia específica del ARN.

El resultado puede compararse de inmediato con bases de datos de secuenciación genética, lo que permite identificar información diversa, como, por ejemplo, a qué especie corresponde el material estudiado. Los investigadores midieron el aumento global de la metilación en las células mediante técnicas de aprendizaje automático. En el trabajo participaron el matemático Fernando Antoneli y Nilmar Moretti.

Briones señala que los próximos pasos del estudio consistirán en la validación experimental de los datos obtenidos mediante análisis computacionales. “Ahora comienza el trabajo de laboratorio, para confirmar los mecanismos que observamos”, concluye el investigador.

El artículo SARS-CoV-2 reshapes m⁶A methylation in long non-coding RNAs of human lung cells puede leerse en: academic.oup.com/narmolmed/advance-article/doi/10.1093/narmme/ugaf034/8268881.