脂质沉积通过YTHDF3介导的PPARα m6A修饰促进结直肠癌肝转移

本研究揭示了一种新型YTHDF3介导的机制，通过m⁶A RNA修饰和液-液相分离，阐明脂质代谢失调如何促进结直肠癌肝转移。

核心发现

脂质代谢与临床影响：
• 在CRLM组织中观察到显著的脂质积聚，表现为脂质合成上调而分解代谢下调
• YTHDF3高表达与患者不良预后相关（中位生存期26个月 vs 44个月）
• 高脂饮食加速小鼠模型的肿瘤进展和转移

分子机制：
• 脂质沉积通过双重机制增强YTHDF3表达：经由STAT3-YAP通路进行转录激活，以及翻译后稳定化
• YTHDF3促进PPARα mRNA的m⁶A修饰，导致其降解
• PPARα减少导致脂肪酸氧化代谢物（乙酰-L-肉碱和β-羟基丁酸）水平下降
• β-羟基丁酸通常诱导YTHDF3发生β-羟基丁酰化修饰并促使其降解——这一保护性反馈环路被脂质积聚所破坏

新型液-液相分离发现：
• 脂质沉积显著增强YTHDF3的液-液相分离及其凝聚物形成
• 增强的YTHDF3与脂滴共定位驱动转移进程
• N端结构域（1-416氨基酸）对相分离动力学至关重要

治疗意义
• 限时进食和PPARα激动剂非诺贝特显著抑制转移
• 靶向YTHDF3-PPARα轴代表一种有前景的治疗策略
• 减少脂质沉积的代谢干预或可预防CRLM

重要意义
本研究建立了膳食脂质、表观遗传调控与癌症转移之间的关键联系，为通过代谢调控预防结直肠癌肝转移提供了新的机制见解和治疗靶点。