Un estudio demuestra que el CBD revierte daños del trastorno del espectro alcohólico fetal en ratones

El cannabidiol (CBD) podría convertirse en una herramienta terapéutica para tratar algunos de los efectos más frecuentes y discapacitantes del trastorno del espectro alcohólico fetal provocado por la exposición al alcohol durante el embarazo. Esta es una de las conclusiones de un estudio realizado en ratones por investigadores del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

El trabajo, publicado en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, demuestra que un tratamiento con CBD normaliza la conducta emocional y la vulnerabilidad a la adicción en animales expuestos al alcohol durante la etapa perinatal, especialmente en las hembras. Además, este tratamiento mejora de forma muy significativa las alteraciones en los genes que se relacionan con la microbiota.

El trastorno del espectro alcohólico fetal es la principal causa prevenible de discapacidad intelectual en el mundo. Aparece cuando el cerebro en desarrollo se expone al alcohol en cualquier momento del embarazo. Sus consecuencias incluyen dificultades de aprendizaje, alteraciones emocionales, mayor riesgo de ansiedad y depresión, trastornos en la regulación del comportamiento y, en la edad adulta, una mayor vulnerabilidad hacia conductas adictivas.

“A pesar de su enorme impacto social y sanitario, actualmente no existe ningún tratamiento farmacológico aprobado que actúe sobre el origen del problema. Sólo disponemos de intervenciones que ayudan a controlar algunos síntomas”, explica el catedrático de la UMH Jorge Manzanares, investigador principal del trabajo. Por este motivo, el equipo científico —que incluye también personal del Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos (IATA–CSIC) y de la Universidad de Turku (Finlandia) — explora vías terapéuticas capaces de corregir las alteraciones que deja el alcohol durante el desarrollo.

La relevancia del sistema endocannabinoide

El estudio se centra en el sistema endocannabinoide, un conjunto de moléculas y receptores del sistema nervioso que participa en la regulación de procesos esenciales como la emoción, la motivación, el aprendizaje y la respuesta al estrés. Investigaciones previas independientes han mostrado que este sistema resulta profundamente alterado tras la exposición prenatal al alcohol, lo que contribuye a los problemas emocionales y al aumento del riesgo adictivo.

“El cannabidiol o CBD, un compuesto derivado del cannabis sin efectos adictivos, modula este sistema y cuenta con propiedades neuroprotectoras, antiinflamatorias y ansiolíticas documentadas en otros modelos de daño neurológico”, apunta Manzanares, “por lo que decidimos primero determinar qué efectos emocionales produce la exposición perinatal al alcohol en modelos de ratón, qué biomarcadores podemos utilizar para cuantificar los efectos del alcohol en el cerebro y también la composición de la microbiota de estos animales, para después probar un tratamiento con CBD administrado de manera crónica desde el destete y valorar sus efectos”.

La intervención temprana con CBD revierte déficits emocionales y reduce el riesgo de adicción en los ratones

“Hemos podido comprobar que el trastorno del espectro alcohólico fetal produce, además del daño cerebral directo, una alteración en todo el organismo que afecta a la salud intestinal y que el CBD es capaz de modular esta compleja cascada de alteraciones”, destaca el catedrático de la UMH. En el modelo experimental, los ratones de ambos sexos expuestos al alcohol durante la etapa perinatal desarrollaron comportamientos equivalentes a la ansiedad y la depresión. Además, aunque sólo en el caso de las hembras, también desarrollaron una mayor motivación por consumir alcohol.

“La administración temprana y continuada de CBD normalizó los efectos emocionales en ambos sexos”, detalla Manzanares. En el caso de las hembras, el CBD eliminó además su vulnerabilidad a la adicción al alcohol: los investigadores observaron que su motivación para beber se redujo hasta niveles equivalentes a los de los controles, las ratonas sanas en las que no se había intervenido. El tratamiento moduló también biomarcadores cerebrales clave, incluidos receptores dopaminérgicos y endocannabinoides, cuya alteración se asocia a trastornos emocionales y adictivos.

Eje intestino-cerebro

Otra de las principales novedades del estudio es que presta atención al denominado ‘eje intestino-cerebro’. “Tanto en la salud como en la enfermedad, hay una comunicación bidireccional constante entre el sistema digestivo y el nervioso que influye en la salud física y mental”, explica el profesor de la UMH Francisco Navarrete, primer autor del estudio. Esta conexión se da mediante señales neuronales, hormonales e inmunitarias y está estrechamente influida por la microbiota intestinal. “De manera que lo que ocurre en la microbiota intestinal influye en el cerebro y viceversa”, explica el experto.

En este estudio, el equipo comprobó que la exposición al alcohol durante el desarrollo provoca una disbiosis intestinal —una alteración del equilibrio microbiano— que el CBD fue capaz de revertir. El tratamiento recuperó la diversidad microbiana e incrementó la presencia de bacterias asociadas a una mejor comunicación en el eje intestino-cerebro.

Sin embargo, este efecto no fue igual en machos y hembras, que ya presentan perfiles microbianos distintos en condiciones normales. “Nuestros datos sugieren que parte de las diferencias en la vulnerabilidad al trastorno del espectro alcohólico fetal entre machos y hembras podría originarse en el intestino, más que en el cerebro”, señala Navarrete, quien añade que también detectaron variaciones dependientes del sexo en la expresión de genes del sistema endocannabinoide. “Estos resultados nos indican que la microbiota intestinal participa activamente en los efectos del trastorno del espectro alcohólico fetal y que restaurarla podría ayudar a corregir algunos de sus efectos sobre el conjunto del sistema nervioso”, añade el investigador de la UMH.

El equipo investigador subraya que estos resultados proceden de un modelo preclínico en animales y “en ningún caso deben interpretarse como una recomendación para automedicarse con CBD, ni mucho menos como una forma de contrarrestar los efectos del alcohol durante el embarazo”, advierte Navarrete. El trastorno del espectro alcohólico fetal sólo puede prevenirse evitando completamente el consumo de alcohol durante la gestación.

Una línea de investigación consolidada

El Profesor Manzanares lleva más de 30 años estudiando el sistema cannabinoide. El laboratorio de Neuropsicofarmacología Traslacional del Instituto de Neurociencias UMH–CSIC, creado hace más de 20 años, ha estudiado desde sus inicios la relación entre el sistema endocannabinoide, la adicción y sus posibles tratamientos. Fueron pioneros en el estudio de los efectos del CBD en modelos animales de enfermedades psiquiátricas y en particular en las adicciones a diversas drogas. En 2023, realizaron el primer estudio que evaluaba el efecto del cannabidiol sobre las alteraciones de conducta y cerebrales en un modelo animal de espectro alcohólico fetal. Recientemente, han demostrado la eficacia en ratones de un nuevo tratamiento para el alcoholismo. En humanos, sus trabajos han demostrado que el cortisol es un buen biomarcador para monitorizar a las personas en tratamiento de adicción al alcohol.

En el estudio han participado los profesores Navarrete y Manzanares, así como la investigadora Ani Gasparyan, todos ellos adscritos también al Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL) y a la Red de Investigación en Atención Primaria de Adicciones (RIAPAd) perteneciente al Instituto de Salud Carlos III. Asimismo, han colaborado los investigadores del Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos-CSIC (IATA-CSIC) Raúl Cabrera y María del Carmen Collado, y los investigadores Richard Aarnio, Francisco López, Semi Helin y Johan Rajander de la Universidad de Turku.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Sanidad y el Instituto de Salud Carlos III (proyectos PI21/00488 y RD21/0009/0008 concedidos a Jorge Manzanares), así como por ISABIAL. También ha contado con apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación para el proyecto MAMI Plus (PID2022-139475OB-I00), dirigido por María Carmen Collado, y de la Generalitat Valenciana a través del Plan GenT (CDEIGENT 2020-02) liderado por Rubén Cabrera. Asimismo, el Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos (IATA-CSIC) y el Instituto de Neurociencias UMH-CSIC han recibido apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación y de la Agencia Estatal de Investigación como Centros de Excelencia Severo Ochoa (CEX2021-001189-S y CEX2021-001165-S).