脓毒症及脓毒症休克精准干预新思路

研究背景

脓毒症（Sepsis）作为一种由感染诱发进而危及生命的全身性炎症反应综合征，其高死亡率（脓毒性休克死亡率达40%-50%）长期困扰临床，其核心病理环节是血管内皮屏障“崩塌”引起的血管渗漏、导致凝血功能异常与免疫失控，最终走向多器官功能衰竭。现行治疗策略主要聚焦于病原清除与器官功能支持，尚缺乏针对血管内皮屏障损伤的系统性、靶向性干预方案。

研究进展

一、脓毒症中内皮屏障功能障碍的核心机制

首先，脓毒症时血浆中升高的脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等可通过激活内皮肝素酶，导致内皮糖萼（EG）脱落，使血管对大分子物质的通透性增加，同时暴露E-选择素、ICAM-1等黏附分子，引发粒细胞黏附和剧烈炎症反应进一步加重内皮糖萼损伤，导致血管屏障的“第一道防线”失守。其次，脓毒症状态下，剧烈的炎症反应和氧化应激会诱导内皮细胞发生多种程序性死亡，具体包括：凋亡、焦亡、铁死亡以及自噬的发生。多种死亡方式的同时出现加剧内皮屏障的破坏。最后，脓毒症时中性粒细胞弹性蛋白酶、ADAM10/17等金属蛋白酶会降解内皮细胞间的紧密连接与黏附连接蛋白；一氧化氮（NO）的蓄积与血管内皮生长因子（VEGF）等的升高进一步加剧血管舒缩异常，最终引起内皮细胞间连接破坏，细胞间隙扩大，出现血管渗漏。

二、内皮屏障通透性增加与脓毒症相关凝血病

脓毒症时，内皮细胞的抗凝与纤溶功能受损，导致血小板聚集和凝血级联激活。主要体现在：首先脓毒症环境下，激活的内皮细胞表面组织因子（TF）表达增加，磷脂酰丝氨酸（PS）外翻，激活凝血级联反应；其次，纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）水平升高，导致纤溶系统抑制，微血栓形成；最后，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）通过提供凝血框架、激活FXII等机制，进一步加重凝血紊乱。

三、内皮细胞与免疫细胞的“恶性循环”

脓毒症中，内皮细胞与免疫细胞的相互作用会放大炎症反应，形成“恶性循环”：首先，激活的内皮细胞通过表达VCAM-1、ICAM-1等黏附分子，结合免疫细胞表面的整合素（如LFA-1、VLA-4），招募中性粒细胞、单核细胞至感染部位；招募而来的免疫细胞会进一步释放TNF-α、IL-1β等细胞因子，持续激活内皮细胞，促进炎症因子和趋化因子（如CXCL8、CCL2）分泌。其次，血小板通过P-选择素与内皮细胞、白细胞相互作用，形成血小板-白细胞聚集体，加剧局部炎症和组织低灌注。最后，在晚期脓毒症中，内皮细胞表达PD-L1、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等免疫抑制分子，抑制免疫细胞功能，导致机体出现免疫抑制状态。

四、靶向内皮屏障的治疗新策略

多种靶向内皮屏障的治疗策略已被提出，部分已进入临床研究阶段：

1. 内皮糖萼保护剂：修复“第一道防线”

人血清白蛋白（HSA）可通过与糖萼结合，维持胶体渗透压、清除自由基；氢化可的松、抗凝血酶可抑制TNF-α诱导的糖萼脱落。

2. 内皮屏障稳定剂：改善血管通透性

Angiopoietin-1（ANG1）通过激活Tie2受体，增强内皮细胞间连接，减少血管渗漏；组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂（如Tubastatin A）可通过抑制肺血管内皮细胞死亡、减轻炎症；间充质基质细胞（MSCs）通过分泌旁分泌因子，促进VE-钙黏蛋白表达，保护内皮屏障完整性。

3. 抗凝治疗：纠正凝血紊乱

重组人可溶性血栓调节蛋白（rhsTM）通过结合凝血酶生成活化蛋白C（APC），限制凝血放大，Ⅲ期临床试验显示其可降低脓毒症相关凝血功能障碍（SAC）患者28天死亡率；重组抗凝血酶γ（rAT）可通过捕获活化凝血因子，治疗脓毒症诱导的弥散性血管内凝血（DIC）；ADAMTS13通过降解超大分子量血管性血友病因子（ULVWF），减少微血栓形成。

4. 补体抑制剂：精准阻断补体-炎症-血栓恶性循环

抗C5a单克隆抗体（如vilobelimab）通过阻断C5a与C5aR1结合，抑制中性粒细胞趋化和内皮激活；C3抑制剂（如Cp40）可通过抑制补体激活，保护内皮屏障、减少微血栓形成。

未来展望

内皮细胞虽作为脓毒症“核心枢纽”，但目前靶向内皮屏障的治疗仍面临诸多挑战。未来内皮细胞在脓毒症中的研究重点可能涉及以下方面：内皮细胞的代谢重编程如何通过代谢产物调节炎症和屏障功能，肠道菌群迁移对内皮细胞的直接作用，空间转录组学揭示的细胞异质性和相互作用，内皮细胞与免疫细胞的动态反馈机制，内皮细胞的修复和再生机制，以及内皮细胞表型变化的动态过程。这些方向将为理解脓毒症的病理生理机制和开发精准治疗策略提供新的思路，以最终改善脓毒症患者的预后。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0997