Un "piratage" immunitaire prédit l’évolution du cancer

Prédire l'évolution d'une tumeur est l'un des enjeux majeurs de l'oncologie. Des scientifiques de l'Université de Genève (UNIGE) et de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer ont découvert que des cellules du système immunitaire, les neutrophiles, se modifient au contact de l’écosystème autour de la tumeur et contribuent à sa progression. Elles produisent alors une molécule – la chimiokine CCL3 – qui renforce la croissance cancéreuse au lieu de la combattre. Ce mécanisme apparaît comme une variable majeure de la biologie tumorale et pourrait constituer un indicateur de l'évolution de la maladie. Ces résultats sont publiés dans la revue Cancer Cell.

Une tumeur ne se limite pas à un amas de cellules cancéreuses. Elle évolue dans un écosystème complexe où différentes populations cellulaires interagissent. « L’une des difficultés consiste à identifier, dans un environnement que l'on commence seulement maintenant à comprendre, les éléments qui influencent réellement la capacité de la tumeur à se développer», explique Mikaël Pittet, professeur ordinaire au Département de pathologie et immunologie et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine de l'UNIGE, et membre de la branche lausannoise de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, qui a dirigé ces travaux.

«En 2023, nous avions montré que l’expression de deux gènes dans les macrophages est fortement liée à l’évolution de la maladie. Il s’agit d’une variable simple mais informative pour comprendre les tumeurs et anticiper leur trajectoire. Notre nouvelle étude met en évidence une seconde variable, impliquant cette fois une autre population de cellules immunitaires: les neutrophiles.»

Reprogrammation délétère
Les neutrophiles représentent l'une des populations les plus abondantes du système immunitaire. Habituellement, ils constituent une première ligne de défense contre les infections ou lors de blessures. Dans le contexte du cancer, cependant, leur présence est généralement de mauvais augure. «Nous avons découvert que les neutrophiles recrutés par la tumeur subissent une reprogrammation de leur activité: ils se mettent à produire localement une molécule, la chimiokine CCL3, qui favorise la croissance tumorale», précise Mikaël Pittet.

Un défi expérimental et bioinformatique
«Les neutrophiles sont particulièrement difficiles à étudier et à manipuler génétiquement», explique Evangelia Bolli, co-première auteure de l'étude en charge de son volet expérimental, alors chercheuse post-doctorale au Département de pathologie et immunologie de la Faculté de médecine de l'UNIGE, aujourd'hui chercheuse post-doctorale au Broad Institute du MIT et d'Harvard. «Nous avons combiné différentes approches pour contrôler l'expression du gène CCL3 spécifiquement dans les neutrophiles, sans l'inhiber dans les autres cellules. Un exercice délicat!»

Le résultat? Sans CCL3, les neutrophiles perdent leur action pro-tumorale. Ils conservent leurs fonctions physiologiques dans le sang et peuvent même s'accumuler dans les tumeurs, mais n’adoptent plus la reprogrammation délétère précédemment observée.

Pour compléter son analyse, l'équipe de recherche a réexaminé des données issues de nombreuses études indépendantes. «Nous avons dû innover pour détecter plus fidèlement les neutrophiles», explique Pratyaksha Wirapati, co-premier auteur et spécialiste en bioinformatique. «Leur faible activité génétique les rend en effet souvent invisibles avec les outils habituels d’analyse. En développant une nouvelle méthode d’analyse, nous avons réussi à montrer que, dans de nombreux cancers,  ces cellules partagent une trajectoire commune: elles produisent alors d’importantes quantités de CCL3, associées à une activité pro-tumorale.»

Vers un marqueur pronostic potentiel
Avec CCL3, l'équipe de Mikaël Pittet identifie aujourd'hui une nouvelle variable susceptible d’informer sur la progression tumorale. «Nous sommes en train de décrypter la “carte d’identité” des tumeurs, en identifiant, une à une, les variables clés qui déterminent l’évolution de la maladie», explique le chercheur. «Nos travaux suggèrent qu’il existe un nombre limité de ces variables. Lorsqu’elles seront bien identifiées, elles pourraient aider à mieux adapter la prise en charge de chaque patiente et patient et, à terme, à proposer des soins plus efficaces et plus personnalisés.»