破译前列腺癌新“引擎”—中山七院泌尿外科庞俊团队揭示CDK12-FOXA1通路驱动进展的全新机制

研究背景

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，居全球男性恶性肿瘤发病率第2位，而在欧美国家则位居首位。虽然针对雄激素及雄激素受体的疗法已取得许多新进展，但仍有约30%的患者会进展为转移去势抵抗性前列腺癌、神经内分泌前列腺癌等晚期阶段，临床治疗面临巨大的挑战。近年来，研究焦点逐渐转向雄激素受体的核心调控因子，以寻求克服耐药的新途径。

其中，先锋转录因子FOXA1是前列腺癌中第三大高频突变基因，对疾病的发生发展至关重要。它的功能受到转录后修饰的精密调控，然而具体机制尚未完全阐明。同时，激酶CDK12在前列腺癌中也扮演着重要角色，其基因突变与肿瘤进展和不良预后密切相关。本研究首次将这两个关键分子联系起来，揭示了一条由CDK12驱动、通过修饰FOXA1驱动肿瘤发展的全新信号通路。

研究进展

本研究通过系统的研究方法层层深入地解析了CDK12-FOXA1-MDM2-p53通路驱动前列腺癌进展的全新机制。首先通过药物及报告基因筛选发现，CDK12/13的小分子抑制剂THZ531能显著抑制FOXA1的转录活性。进一步的实验证实，CDK12能在体内外直接结合并磷酸化FOXA1蛋白（图1）。

紧接着通过生物信息学分析和实验验证，团队将CDK12对FOXA1的磷酸化定位在第234位丝氨酸（S234）。该位点高度保守，且位于FOXA1的DNA结合结构域内。研究不仅构建了位点特异性突变体（S234A和S234E），还成功制备了识别pS234-FOXA1的特异性抗体，为机制研究提供了关键工具（图2）。

进一步探索被活化的FOXA1调控的下游基因，发现FOXA1能直接结合并上调MDM2 基因的转录。MDM2是著名的E3泛素连接酶，其核心功能是促进抑癌蛋白p53的泛素化降解。因此，CDK12通过磷酸化FOXA1，激活了 “FOXA1-MDM2-p53” 这条导致p53蛋白稳定性下降的信号轴，从而抑制了细胞凋亡，促进了癌细胞的生存与增殖（图3）。

最后阐明磷酸化修饰并未改变FOXA1的细胞定位，而是显著增强了其与染色质DNA的结合能力及转录活性。功能实验表明，S234磷酸化能强力促进前列腺癌细胞在体外和体内的生长能力。更重要的是，使用CDK12抑制剂THZ531处理裸鼠移植瘤模型，可以有效地阻断这一通路，降低MDM2水平、稳定p53蛋白，从而显著抑制肿瘤生长（图4）。

未来展望

本研究的发现为理解前列腺癌的进展机制与开发新型疗法提供了重要视角。团队首次报道了CDK12对FOXA1的直接磷酸化修饰，并鉴定出S234这一全新的功能性位点，这为理解FOXA1的转录后调控网络增添了关键一环。同时，研究首次将FOXA1与调控p53蛋白稳定性的经典MDM2-p53轴直接联系起来，揭示了FOXA1促进肿瘤生长的一条全新机制。

该研究确立了 “CDK12-FOXA1-MDM2-p53” 作为一个完整的促癌信号轴。这提示，对于存在CDK12异常激活或FOXA1高表达的前列腺癌患者，CDK12抑制剂（如THZ531） 可能是一种有效的治疗策略。通过靶向该通路的上游，可以同时影响FOXA1的活性和p53的稳定性，实现“一石二鸟”的抗癌效果。

尽管本研究聚焦于该通路在细胞凋亡和增殖中的核心作用，但FOXA1-S234磷酸化对全基因组范围内染色质可塑性、基因表达谱以及对雄激素受体信号的影响，仍有待进一步探索。此外，推动CDK12抑制剂向临床转化，并探索其与现有疗法的联合应用，将是未来的重要研究方向。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0990