精神疾病的遗传风险远非临床长期假设的那般“疾病特异”，一项覆盖瑞典全国的大规模研究揭示

美国弗吉尼亚州里士满，2026年3月3日 —— 发表在《Genomic Psychiatry》上的一项同行评议原创研究提出了一个可能重塑精神病学与遗传学认知框架的新概念：遗传特异性。该研究由弗吉尼亚联邦大学 Kenneth S. Kendler 教授领衔，基于瑞典1950年至1995年出生人群的全国登记数据，对超过两百万名个体进行了系统分析，并提出一个看似简单却极具深意的问题：当一个人被诊断为某种精神障碍时，他或她所携带的遗传易感性中，有多少真正指向这一特定疾病？又有多少实际上扩散为对其他诊断的风险？

答案令人震撼，而且绝非静态不变。

一个与精神病学同龄的问题

这一争论并非今日才起。早在19世纪，当精神疾病的家族研究刚刚兴起之时，临床医生便激烈讨论：遗传传递究竟是针对特定疾病，还是一种弥散性的“普遍疯狂倾向”？此后，每一代精神遗传学研究几乎都在不同形式上重提这一核心问题。双生子研究、分子遗传分析以及多基因风险评分均已反复证明，不同精神疾病之间往往共享相当比例的遗传风险因素，有时程度之高令人惊讶。

然而，迄今为止，尚无人以一个明确的百分比指标来量化这一现象。精神分裂症、抑郁症或药物成瘾，其遗传结构究竟在多大程度上具有“疾病特异性”？临床医生终其一生努力加以区分的这些疾病，是否在遗传层面上共享了绝大部分易感性？如果特异性存在差异，那么是什么因素导致这种变化？

将“未被测量之物”加以量化

Kendler 教授及其同事，包括隆德大学的 Henrik Ohlsson 博士、Jan Sundquist 教授与 Kristina Sundquist 教授，提出了一种严谨而优雅的方法学框架。他们选取九类具有代表性的精神及物质使用障碍：精神分裂症、双相情感障碍、酒精使用障碍、注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍、重度抑郁障碍、焦虑障碍以及药物使用障碍。

研究团队基于瑞典全国登记系统，利用一至五等亲属的患病模式计算家族遗传风险评分（Family Genetic Risk Scores, FGRS），并校正共同居住环境效应。随后，在每一诊断人群内部，通过线性回归模型评估九种疾病总体遗传风险信号中，有多少比例真正归属于该被诊断疾病本身。

所得比例即为“遗传特异性”。若该值接近100%，则意味着患者所携带的遗传负担几乎完全指向该疾病；若数值较低，则提示其遗传风险更像是一种跨疾病的广泛易感背景。

样本规模极为庞大。仅重度抑郁障碍队列即包含674,955名个体；精神分裂症队列为18,348人。整体数据涵盖超过两百万条诊断记录，来源于覆盖全国人口的瑞典国家患者登记与初级保健登记系统。

遗传特异性的分层结构

研究结果呈现出清晰的层级差异。精神分裂症的遗传特异性最高，达到73.1%（95% CI: 66.3 至 79.8），意味着患者所携带的总体遗传风险中，近四分之三仅指向精神分裂症本身。双相情感障碍为54.8%，酒精使用障碍为54.1%。

中间层级包括注意缺陷多动障碍（48.2%）、自闭症谱系障碍（47.5%）以及创伤后应激障碍（47.4%），三者在临床表型上差异显著，但在遗传特异性程度上却相近。

特异性最低的为重度抑郁障碍（41.1%）、焦虑障碍（38.6%）以及药物使用障碍（29.5%）。尤其值得注意的是药物使用障碍的29.5%。这意味着，患者所携带的每单位遗传风险中，不足三分之一真正指向药物使用障碍本身，其余部分则分散于精神分裂症、抑郁症、ADHD等多种疾病之中。

“真正令我们惊讶的是差异幅度之大，”弗吉尼亚联邦大学 VIPBG 杰出精神病学教授、通讯作者 Kenneth S. Kendler 教授指出，“精神分裂症拥有高度独立的遗传特征，而药物使用障碍更像是跨多种疾病风险的下游表现。这种差异对遗传研究设计与诊断分类理念均具有重要意义。”

这些模式是否会改变我们理解精神疾病边界的方式？低特异性疾病是否终将被视为广泛遗传易感背景的临床表达，而非真正独立的实体？

特异性并非命运

研究最具启发性的发现之一在于：遗传特异性并非固定不变，而是随着三项关键临床特征发生显著变化——发病年龄、复发次数以及治疗场所。

双相情感障碍的变化最为显著。早发病例的遗传特异性显著高于晚发病例，且随着发病年龄增加呈明显下降趋势。复发次数越多，特异性越高。住院治疗的双相患者其遗传特异性为63%（95% CI: 60 至 67%），而仅在初级保健接受治疗者仅为31%（95% CI: 16 至 46%），差距超过30个百分点（p < 0.001）。

创伤后应激障碍则呈相反趋势。其遗传特异性随发病年龄增加而上升，且仅在初级保健治疗者特异性最高（53%，95% CI: 50 至 56%），高于住院患者（41%，95% CI: 37 至 45%）。

九类疾病无一例外显示，复发次数增加均伴随特异性升高，其中双相情感障碍与ADHD最为显著。这一现象具有直观意义：若个体反复经历同一疾病发作，其遗传负担更可能真正倾向于该疾病，而非偶然表现于某一临床形式。

对于一名45岁首次发作的抑郁患者而言，其遗传构成是否不同于20岁起多次复发的抑郁患者？数据提示，答案是肯定的，而且差异不小。

“遗传特异性并非封存在基因中的抽象属性，”Kendler 教授强调，“它会变化，并对临床可观察特征作出回应。住院治疗的双相患者与仅在初级保健接受治疗者，其遗传特异性水平显著不同。”

为何抑郁症与双相障碍在住院门口分道扬镳

本研究中一个在理论上极具启发性的发现，是重度抑郁障碍与双相情感障碍在不同治疗场所中呈现出截然相反的遗传特异性模式。

对于双相情感障碍而言，住院病例的遗传特异性更高。研究团队指出，这一现象符合临床直觉：双相患者之所以住院，通常源于躁狂发作的严重程度，而躁狂发作往往集中体现该疾病本身的特异性遗传风险。

抑郁症则呈现相反图景。住院抑郁病例的遗传特异性低于仅在初级保健接受治疗者。为何如此？Kendler 教授及其同事推测，许多抑郁患者之所以住院，并非仅因情绪低落本身，而往往伴随冲动行为、自杀意念或物质相关危机。这些行为反映了对外化性障碍的更高遗传风险，例如 ADHD、酒精使用障碍与药物使用障碍。因此，住院抑郁病例所携带的遗传负担，更可能跨越多种疾病类别。相比之下，在初级保健就诊的抑郁患者，其遗传信号可能更集中于情绪病理本身。

这一差异提出了现实层面的研究问题。未来在进行抑郁症遗传学研究时，是否应优先从初级保健人群中招募样本，而非住院单位？这样是否能获得更纯净、可重复性更强的遗传信号？

稳健性与重复验证

研究团队对结果的稳健性进行了多重检验。敏感性分析评估了共病校正对特异性估计的影响。例如，将同时具有终生双相诊断的6.0%抑郁病例排除后，抑郁症的遗传特异性仅从41.1%微调至41.8%，变化极小。对精神分裂症与双相障碍重叠病例的类似校正亦仅带来轻微调整。

按性别分层分析显示，大多数疾病在男性与女性之间的遗传特异性极为相近。例外主要存在于酒精使用障碍与药物使用障碍，男性的遗传特异性显著且明显高于女性（p < 0.001）。这一结果提示，在物质相关障碍中，社会与环境因素可能在不同性别中以不同方式稀释或强化疾病特异性遗传信号。

研究还进行了“逐一剔除”分析，检验九类疾病中是否存在某一疾病对其他疾病特异性估计产生过度影响。对于多数疾病，移除任一比较对象对特异性影响甚微。较为明显的相互依赖出现在两组已知具有高度遗传相关性的疾病对之间：重度抑郁与焦虑障碍，以及酒精使用障碍与药物使用障碍。这一结果与既往遗传相关性文献一致，也进一步说明遗传特异性在一定程度上取决于比较框架。

与分子遗传学研究的趋同

本研究结果与近期分子遗传学分析高度一致。2026年发表于《Nature》的 Grotzinger 等人一项大规模多变量研究，基于多基因风险评分分析14种精神障碍，提出一个总体精神病理“P因子”模型及五个子因子。其中，包含重度抑郁、焦虑障碍与创伤后应激障碍的“内化因子”与总体P因子共享超过90%的遗传变异；而精神分裂症-双相因子仅共享35%。这一独立数据与方法学路径所得到的趋同结果，强化了一个重要结论：部分精神疾病在遗传层面上远比其他疾病更具独立身份。

局限性与审慎说明

本研究基于瑞典国家登记系统数据，而非结构化访谈的研究级诊断。不同年代与不同临床医生的诊断实践可能存在差异。然而，瑞典长期保持严格而审慎的精神科诊断传统，且既往验证研究支持本研究所涉及多种疾病的登记诊断质量。

本研究采用的家族遗传风险评分（FGRS）不同于基于DNA测序的多基因风险评分，但研究团队此前已通过模拟与实证分析证明，两种方法均可作为加性遗传负担的有效指标。

研究样本为瑞典出生且父母均为瑞典出生者，结果的跨族群推广性尚需进一步验证。此外，遗传特异性在理论上也受到共病概念的影响。若某疾病遗传力较低且共病率高，例如重度抑郁，则其遗传特异性自然偏低；反之，如精神分裂症遗传力较高且共病程度较低，则预期其特异性较高。本研究结果恰与这一理论预期相符。

不同遗传结构或医疗体系下的非北欧人群，是否会呈现不同的特异性层级？这一问题仍有待未来研究回答。

未来方向

本研究开启了多条研究路径。若遗传特异性可随临床特征预测性变化，则未来遗传学研究可根据研究目的选择样本，以最大化或最小化特异性。临床医生或可利用发病年龄、复发模式及治疗历史等指标辅助风险分层与预后判断。精神疾病分类体系的构建者，也首次拥有量化工具以评估诊断类别在遗传层面上的独立程度。

“自19世纪以来，我们一直在讨论精神疾病是否真正彼此独立，”Kendler 教授表示，“如今我们可以用数据给出答案。有些诊断在遗传层面上切割自然界的方式更加清晰，而有些则并非如此。临床医生与研究者都必须正视这一现实。”

这项同行评议原创研究通过严谨的人群基础调查，为精神疾病遗传结构提供了全新视角。研究显示，不同疾病之间的遗传特异性差异显著，并且可被临床特征调节。依托覆盖超过两百万名个体的瑞典国家登记数据计算家族遗传风险评分，研究团队不仅推进了基础科学认知，也为遗传研究设计与临床分层提供了现实启示。经同行评议验证的结果确保了研究结论的可靠性，并为未来深入探索奠定坚实基础。跨越精神遗传学与初级保健流行病学的合作模式，展示了多学科协同应对复杂科学问题的巨大潜力。

题为“The specificity of genetic risk for psychiatric and substance use disorders: Its modification by age at onset, recurrence, and site of treatment”的研究论文，已于2026年3月3日在《Genomic Psychiatry》以开放获取形式正式发表，全文可通过以下链接访问：
https://doi.org/10.61373/gp026a.0024

About Genomic Psychiatry

Genomic Psychiatry：Advancing Science from Genes to Society（ISSN: 2997-2388，在线版；2997-254X，印刷版）通过将基因组学与遗传学进展与当代精神病学其他领域的突破相结合，正在重塑遗传学期刊范式。《Genomic Psychiatry》发表涵盖从基因与分子层面到神经科学、临床精神病学及公共卫生连续谱各领域的高质量医学研究论文。

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