数千个遗传变异塑造癫痫风险，其中大多数仍隐而未现

挪威奥斯陆，挪威东部，2026年3月10日 — 《基因组精神病学》发表了一篇富有洞见的小型同行评议综述，系统整合常见癫痫分子遗传学研究的快速扩展图景，汇聚全基因组关联研究、全外显子组测序项目及高级统计建模的证据，阐明这一系列异质性神经系统疾病背后的多基因遗传架构。此综述由奥斯陆大学医院及奥斯陆大学精准精神病学中心的Olav B. Smeland博士主导，勾勒出一幅远比早期双胞胎研究所能揭示的更为精细复杂的遗传图景。

癫痫并非单一疾病，而是多种癫痫发作障碍的集合，影响全球约5000万人，伴随死亡率升高、精神共病，以及约三分之一患者对现有药物的耐药性。究竟是什么决定了谁会罹患癫痫、哪种亚型会出现、谁对治疗有反应？数十年来，这些问题推动基因研究沿两条平行轨道前行。其一已产出显著成果：对严重单基因癫痫（如发育性和癫痫性脑病）的研究已确认逾千个相关基因。其二聚焦于常见癫痫，包括遗传性全面性癫痫与局灶性癫痫，进展较为迟缓，受制于多基因遗传的极度复杂性。

双胞胎研究奠定基础

综述将证据线索追溯至20世纪30年代的双胞胎研究，那些研究首次证明，同卵双胞胎在癫痫方面的同病率高于异卵双胞胎。规模最大的此类研究涵盖47,626对双胞胎，发现同卵双胞胎同病率为28%，异卵双胞胎为7%。若分亚型考察，数字的分歧更为显著：遗传性全面性癫痫的同卵同病率高达77%，异卵同病率为35%；局灶性癫痫则分别降至40%与3%。同一类疾病的两个宽泛分类，为何呈现如此迥异的遗传模式？这一问题贯穿综述的核心。

现代分子方法以不同的度量衡量化了这一遗传力。SNP遗传力，即归因于常见遗传变异的表型变异比例，在遗传性全面性癫痫中的估计值约为局灶性癫痫的三倍。青少年肌阵挛性癫痫和儿童失神癫痫等特定亚型的遗传力估计值更高，由此强调，诊断精度在遗传研究中至关重要。

罕见变异讲述不同却殊途同归的故事

综述阐述了罕见遗传变异（次等位基因频率低于1%）同样对癫痫风险有所贡献，尽管它们仅存在于少数病例中。一项纳入13,420例癫痫患者的研究显示，与对照组相比，所有常见癫痫类型均存在拷贝数变异负担升高的现象，其中遗传性全面性癫痫的负担最重。15q13.3位点的复发性缺失是遗传性全面性癫痫最强的风险因素，比值比为36.04。一个单一的染色体缺失，真的能在由数千个变异共同塑造的疾病中承载如此之重？答案似乎是肯定的，但仅适用于极少数患者。

全外显子组测序研究已确认，编码GATOR1复合体（mTORC1通路的负调控因子）组成成分的蛋白截断超罕见变异，是非获得性局灶性癫痫风险的稳健贡献因子。综述作者指出，令这些发现尤为引人关注的，是罕见变异与常见变异信号的汇聚。DEPDC5、NPRL3、SCN1A和SCN8A等基因，在罕见变异分析与常见变异关联研究中均有出现，指向涉及离子通道功能、突触兴奋性及兴奋性与抑制性平衡的共同生物学通路。

常见变异图景持续扩展

迄今规模最大的常见癫痫全基因组关联研究由国际抗癫痫联盟开展，纳入29,944例患者与52,538名对照，确认了26个全基因组显著位点。分布呈现明显的不均衡性：22个位点与遗传性全面性癫痫相关，来自仅7,407例患者；而局灶性癫痫尽管患者数量超过两倍，达16,384例，却未产生任何全基因组显著关联。综述作者认为，这种不对称性不仅仅是样本量的问题，更反映了亚型之间遗传架构的根本差异。

"全面性癫痫的遗传架构，在遗传力与多基因性之比方面呈现出异常有利的比率，"通讯作者、奥斯陆大学医院及奥斯陆大学精准精神病学中心研究员Smeland博士说。"我们的统计功效预测表明，适度扩大规模的遗传性全面性癫痫全基因组关联研究，可捕获约50%的常见遗传变异，与其他复杂脑部疾病相比，其成本效益极为显著。"

在从这26个位点中优先确认的29个潜在致病基因中，有10个是已知的单基因癫痫基因，包括离子通道亚基如SCN8A、SCN1A、CACNA1I和KCNN2，以及神经递质受体组成成分GABRA2和GRIK1。单基因与多基因癫痫形式之间的遗传汇聚，或许是本综述最具整合意义的洞见。它表明，同一条生物学干道，同时承载着来自两个方向的车流：罕见高效应突变，以及数千个常见变异的累积压力。

癫痫与精神病学在基因组层面的交汇

综述用相当篇幅探讨了遗传多效性，即遗传变异影响多种表型的现象。局灶性癫痫与遗传性全面性癫痫之间的全基因组遗传相关性为0.61，表明许多常见变异同时增加两者的患病风险。而这些重叠远不止于癫痫亚型之间。局灶性与全面性癫痫均与认知能力呈中度负遗传相关，与癫痫患者中有据可查的认知损害相一致。

运用双变量MiXeR模型，综述作者证明，与遗传性全面性癫痫相关的大多数变异，也与精神分裂症、重性抑郁障碍、双相障碍及焦虑症等重要精神疾病相关。即便全基因组遗传相关性较为温和，这种重叠仍十分显著，原因在于许多共享变异的效应方向相互交错。一个升高癫痫风险的变异，是否也会升高抑郁风险？有时是，有时方向相反，在传统相关性分析中掩盖了重叠的真实程度。

"癫痫与精神障碍之间广泛的遗传重叠，为临床医生在床边长期观察到的现象提供了分子层面的解释，"第一作者、奥斯陆大学基础医学科学研究所分子医学系研究员Naz Karadag说。"理解这些共同的遗传基础，最终或可帮助识别精神共病风险升高的癫痫患者。"

综述还着重指出一项不那么直观的发现：约30%至40%的癫痫风险常见变异，与影响皮质厚度和皮质表面积的变异存在重叠，尽管这些表型之间并不存在显著的全基因组遗传相关性。当两种性状共享遗传变异、却不呈现相关效应时，这意味着什么？这意味着两者之间的关系远比简单的方向性关联所能捕捉的更为盘根错节。

临床转化仍是地平线，而非终点

在临床层面，综述的态度审慎而克制。遗传检测目前已在严重早发或综合征性癫痫中确立地位，在这些情况下，确认致病变异或可指导治疗。但对于常见癫痫，其复杂的遗传方式，加上仅有少数病例携带大效应罕见致病变异这一事实，使得常规遗传检测目前仍为时尚早。

多基因风险评分提供了另一种视角。遗传性全面性癫痫多基因风险评分每增加一个标准差，癫痫终生风险的风险比升高1.73，这一数字与心脏病学中多基因风险预测的水平相当。然而，其判别效能仍不足以用于人群筛查。此外，一个关键的公平性缺口持续存在：在规模最大的癫痫全基因组关联研究中，逾92%的病例为欧洲裔，严重限制了风险评分在不同人群中的普适性。

"癫痫多基因风险评分在特定临床情境下显示出潜力，例如首次无诱因癫痫发作后的风险分层，"Smeland博士说。"但我们必须保持审慎。目前的评分不应用于常规临床决策，且在任何实施方案被视为公平之前，扩大研究人群的祖先多样性是不可或缺的前提。"

扩大研究规模的成本效益论证

综述最具分析价值的贡献之一，涉及运用MiXeR框架生成的全基因组关联研究统计功效预测。在遗传性全面性癫痫目前的样本量（有效N约为23,000）下，全基因组显著变异仅能解释约1.5%的SNP遗传力。相比之下，有效样本量超出十倍以上（278,000）的卒中全基因组关联研究，解释遗传力的比例相近，为2.0%。若将遗传性全面性癫痫的全基因组关联研究扩展至可比样本量，约50%的常见遗传变异可被捕获。所需投入低于大多数其他复杂脑部疾病，而回报将不成比例地丰厚。

癫痫遗传学界，是否正守坐着复杂疾病基因组学中效率最高的机遇之一？功效预测的结论，恰恰指向这一可能。

亟待关注的关键缺口

综述并未回避其局限性。现有数据集以欧洲裔为主，来源范围狭窄。体细胞嵌合现象在常见癫痫中的作用，目前仍基本未经探索。局灶性癫痫全基因组关联研究的统计功效，目前不足以进行可靠的MiXeR分析，使癫痫图景的相当一部分仍处于未知之地。而大规模遗传研究中使用的表型分类，如局灶性癫痫或遗传性全面性癫痫这样的宽泛分组，或许无法捕捉检测亚型特异性遗传信号所需的临床细粒度。

"在常见癫痫的遗传发现方面，我们仍处于早期阶段，"共同作者、奥斯陆大学医院及奥斯陆大学精准精神病学中心研究员Julian Fuhrer说，他为本综述完成了全部数据分析与图表制作。"遗传信号确实存在，工具正在改进，对更大规模、更多元化样本的投资回报已然清晰。我们现在所需要的，是协调一致的行动，使之成真。"

走向多模态的未来

展望未来，综述构想了一个将遗传学与其他数据模态整合的前景，包括临床与认知变量、其他组学数据、电子健康档案、神经影像、电生理及传感设备表型，以构建真正意义上的多模态预测模型。英国生物银行和"人人计划"等拥有纵向数据的大型生物样本库，将是不可或缺的平台。快速发展的人工智能与机器学习算法，或可提供整合这些多元数据流所需的计算能力。

Smeland博士及同事的综述，包括共同作者奥斯陆大学医院神经病学科的Kjell Heuser博士，以及奥斯陆大学精准精神病学中心及KG Jebsen神经发育障碍研究中心的Ole A. Andreassen教授，呈现了一份清醒审视的清单：记录该领域已知的、所推测的，以及仍无法解答的。下一代癫痫全基因组关联研究，能否实现数十年遗传研究所承诺的临床转化？常见癫痫遗传架构中有利的遗传力与多基因性之比，表明答案或许比许多人预期的更为触手可及。

这篇发表于《基因组精神病学》、题为"常见癫痫的遗传学"的小型综述，自2026年3月10日起以开放获取方式免费发布，可通过以下链接访问：https://doi.org/10.61373/gp026y.0027

引用参考文献为：Karadag N, Fuhrer J, Heuser K, Andreassen OA, and Smeland OB. The genetics of common epilepsies. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026y.0027. Epub 2026 Mar 10.

关于《基因组精神病学》：《基因组精神病学：从基因到社会的科学进展》（ISSN：2997-2388，在线；2997-254X，印刷版）通过将基因组学与遗传学的进展同当代精神病学各领域的最新成果有机交织，代表了遗传学期刊的范式转变。《基因组精神病学》发表从基因与分子到神经科学、临床精神病学及公共卫生这一连续谱系中任一领域的最高质量医学研究论文。

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