泛素结合酶UBE2V1通过与缺氧诱导因子HIF-1α形成正反馈环

研究背景

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90%左右，是一种侵袭性强、死亡率高、预后差的恶性肿瘤。尽管手术切除、局部治疗、靶向及免疫治疗等方面已取得显著进展，但HCC患者的总体生存率仍不理想。因此，阐明驱动HCC进展的关键分子机制，并寻找用于早期诊断和预后评估的分子标志物，对于开发更有效的治疗策略具有重要意义。

缺氧是HCC肿瘤微环境的重要特征，也是促进肿瘤恶性进展与不良预后的关键驱动因素。其中，缺氧诱导因子HIF-1α作为细胞应答缺氧的核心转录因子，主要受VHL介导的泛素-蛋白酶体途径精密调控。在预后不良的HCC患者中，常可观察到HIF-1α异常稳定与激活，进而通过转录上调血管生成、代谢重编程及转移等相关基因推动肿瘤进展，使其成为HCC治疗的关键靶点之一。然而，缺氧促进HCC进展的具体调控机制，以及HIF-1α异常激活背后的复杂网络，尚未完全阐明。

研究进展

基于缺氧诱导的肝癌细胞系转录组数据，结合免疫组化、RT-qPCR、ChIP和荧光素酶报告基因等实验验证，研究团队发现泛素结合酶UBE2V1是一个新的缺氧应答基因，其转录可受HIF-1α直接调控。HIF-1α通过直接结合至UBE2V1启动子区‑208至‑201 bp位置的缺氧反应元件, 从而激活其表达。

在肝癌组织中，UBE2V1表达频繁上调，且与晚期肿瘤分期及患者不良预后密切相关。功能实验表明，UBE2V1可促进肝癌细胞的增殖与迁移能力。

进一步机制研究显示，UBE2V1能够竞争性结合VHL蛋白的β结构域，与UBE2S形成复合物，催化VHL蛋白第196位赖氨酸发生K11/K48连接的多聚泛素化修饰，进而促使VHL通过蛋白酶体途径降解。

UBE2V1诱导的VHL降解导致其功能丧失，从而减弱了对HIF-1α的促泛素化降解作用，导致HIF-1α蛋白稳定性增强、核内积累增加，并提升其转录活性。体内实验证实，敲低UBE2V1或联合过表达UBE2V1与药物抑制HIF-1α均能显著抑制肝癌的发生与转移。

未来展望

本研究揭示了一个先前未知的、自我强化的HIF-1α–UBE2V1正反馈调控环路。该环路在维持肿瘤缺氧微环境、驱动肝癌进展中发挥关键作用。这一发现不仅深化了我们对肝细胞癌进展分子机制的理解，还为针对UBE2V1–HIF-1α轴开发新型治疗策略提供了机制依据。未来的转化研究应进一步评估该通路作为预后生物标志物和治疗靶点的临床潜力，从而为改善肝细胞癌患者预后开辟新的途径。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1041