江苏大学附属医院王中群团队揭示血管平滑肌细胞BCAT2驱动糖尿病斑块内钙化的新机制

研究背景

发病率高企的斑块内钙化是糖尿病患者急性心脑血管事件不良预后的重要推手，亦是血管介入领域面临的重要挑战。但迄今为止有关糖尿病动脉粥样硬化斑块内钙化的形成机制尚不明确，导致进一步的早期预警和精准靶向治疗持续缺失。

研究进展

江苏大学附属医院王中群团队通过空间代谢组学发现糖尿病足截肢患者钙化胫前动脉中支链氨基酸（BCAA）分解代谢增强，BCAA减少而下游代谢物BCKAs蓄积，尤其是异亮氨酸以及其代谢产物KMV变化最为明显，并且，通过单细胞转录组学发现糖尿病足截肢患者钙化胫前动脉血管平滑肌细胞中支链氨基酸分解代谢途径中关键代谢酶BCAT2表达增加。同时，在动物模型和体外细胞实验也证实这一结果。

为了探究BCAT2在糖尿病斑块内钙化中的生物学作用，研究者构建了ApoE与血管平滑肌细胞特异性BCAT2双敲除 (ApoE^-/-/BCAT2^ΔSMC)小鼠，在糖尿病动脉粥样硬化钙化模型中进行检测。实验结果表明，血管平滑肌细胞特异性BCAT2敲除小鼠的血管钙化程度显著减轻，钙盐沉积减少，血管平滑肌成骨样表型转换被抑制。在体外高糖钙化培养基诱导模型中，BCAT2敲除的血管平滑肌细胞也表现出钙盐沉积的减少。

通过RNA测序发现血管平滑肌细胞BCAT2敲除后Runx2表达明显下调。进一步通过ChIP-seq和ChIP-qPCR数据，发现RUNX2的启动子区域的H3K23pr水平在BCAT2敲除后显著降低，而BCKA回补后上调。并且，沉默RUNX2明显阻断了BCAT2-BCKA轴对VSMCs成骨细胞分化的调控作用。

综合全文，该研究首次揭示了血管平滑肌细胞BCAT2介导的支链氨基酸分解代谢在糖尿病动脉粥样硬化斑块内钙化形成中的调控作用，阐明BCAT2-BCKA-组蛋白丙酰化调控的血管平滑肌细胞成骨转分化及糖尿病斑块内钙化的作用机制。此外，基于靶向抑制BCAT2为糖尿病斑块内钙化精准防治提供了重要的实验依据。

未来展望

本研究首次发现糖尿病钙化血管中支链氨基酸分解代谢重塑，研究揭示了血管平滑肌细胞BCAT2介导的支链氨基酸分解代谢在糖尿病动脉粥样硬化斑块内钙化形成上的作用及调控机制。未来，基于靶向抑制BCAT2为糖尿病斑块内钙化的精准治疗提供依据。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1052