代谢枢纽“掌控”大脑皮层发育：谷氨酰胺合成酶通过激活mTOR通路驱动星形胶质细胞成熟

【前沿进展】复旦大学基础医学院秦松教授与附属口腔医院高隽教授联合北京脑中心戈鹉平团队揭示星形胶质细胞代谢编程调控皮层神经环路构建的新机制

星形胶质细胞是大脑中的关键支持细胞，被称为神经元的“营养基站”和“隐形建筑师”。然而，驱动其自身成熟以适时支持神经环路发育的内在代谢机制尚不明确。

近日，复旦大学基础医学院秦松教授、附属口腔医院高隽教授联合北京脑科学与类脑研究中心戈鹉平团队，在Protein & Cell期刊上发表了题为“Glutamine synthetase sustains cortical circuit development via mTOR-mediated astrocyte maturation”的研究论文。首次揭示星形胶质细胞中的关键代谢酶-谷氨酰胺合成酶（GS），通过维持细胞内氨基酸稳态并激活mTOR信号通路，主导了星形胶质细胞的成熟进程，从而对大脑皮层神经环路的正常发育起到不可或缺的支撑作用。复旦大学基础医学院博士、附属口腔医院在站博士后公丕芳为本文第一作者。

发育时空中的代谢转换

研究团队发现，在胚胎期，GS高表达于神经干细胞中；出生后，其表达迅速切换至星形胶质细胞，且酶活性在星形胶质细胞快速成熟期达到峰值，提示GS在发育不同阶段可能扮演特定角色。

出生后GS缺失导致星形胶质细胞发育迟滞与神经环路缺陷

利用皮层特异性敲除GS的小鼠模型，研究团队观察到，GS缺失对胚胎期神经发生影响不大，但在出生后则引发严重危机。敲除小鼠大脑皮层变薄，星形胶质细胞形态发育异常，无法形成复杂精细的突起，呈现“不成熟”状态。这直接导致神经元树突生长受阻、突触数量锐减、突触功能减弱，并引发小鼠运动协调与社交行为异常。

关键的拯救实验表明，饮食补充谷氨酰胺可部分挽救星形胶质细胞的形态缺陷和突触密度，证明GS通过其催化产物谷氨酰胺发挥核心支持作用(图1)。

锁定失调的mTOR通路

单细胞核RNA测序和代谢组学分析揭示，GS缺失导致星形胶质细胞内谷氨酰胺等氨基酸水平紊乱，成熟相关基因下调，而损伤反应相关基因（如ApoE）异常上调。深入分析发现，mTOR信号通路在GS缺失的星形胶质细胞中被特异性抑制，其下游关键蛋白磷酸化水平显著降低(图2)。

构建“代谢-信号-功能”因果链

基于这些发现，研究团队提出了清晰的机制模型：在出生后关键窗口期，星形胶质细胞通过GS维持谷氨酰胺代谢稳态。充足的谷氨酰胺及其代谢物不仅作为合成原料，更作为信号分子激活mTOR通路。活跃的mTOR信号进而驱动星形胶质细胞的合成代谢，支持其完成形态与功能成熟，从而保障其正常支持突触形成和环路构建。GS缺失则导致这条因果链断裂，引发星形胶质细胞发育迟滞和后续的神经环路缺陷（图3）。

意义与展望：连接神经发育与疾病的桥梁

该研究阐明了星形胶质细胞内在的代谢检查点机制，揭示了mTOR通路对星形胶质细胞自身合成的谷氨酰胺的高度依赖。这一发现为理解相关神经发育障碍（如自闭症谱系障碍）提供了新线索：GS功能失调或mTOR信号异常可能导致星形胶质细胞支持功能不足。同时，研究早期观察到的ApoE上调现象，也为探索代谢异常如何增加未来神经退行性疾病风险提供了新思路。

这项研究突破性地揭示了大脑发育中一个由代谢酶主导的新调控层级，星形胶质细胞通过GS进行内在的代谢编程，激活mTOR信号以完成自身成熟，从而为整个皮层神经环路的搭建提供坚实的“基建”支持。这一发现不仅拓展了我们对大脑发育机制的理解，也为靶向胶质细胞代谢治疗相关脑疾病开辟了新的理论路径。

致谢： 本研究得到了国家自然科学基金等项目的资助，并特别感谢浙江大学医学院段树民院士在研究设计和学术讨论中给予的宝贵指导与支持。