人类表型组团队绘制自然人群免疫暴露组图谱

研究背景

免疫系统是维持机体稳态与健康的核心调控网络，但其功能高度动态，易受内外源性因素的持续扰动。这类扰动不仅来源于病原体感染，还广泛存在于日常环境暴露与生活方式因素之中。既往研究表明，长期或累积性的暴露可通过重塑机体内环境，改变反映外界刺激与疾病进程的关键生物信号，进而促进多种疾病的发生与演进。

然而，受限于研究设计与样本规模，现有研究多集中于单一或少数暴露因素（如吸烟、疫苗接种等）对特定免疫指标的影响，对于多种暴露因素共同作用下的系统性免疫表型改变，尤其是在东亚人群中的特征与规律，尚缺乏系统而深入的阐释。此外，免疫系统作为维持机体稳态的关键生物网络，其功能依赖于免疫细胞、信号分子及代谢产物之间高度精细的相互作用。因此，开展大规模、系统性的研究，以识别连接环境暴露与免疫应答的关键分子特征，对于深入理解免疫调控机制及推进疾病预防与精准干预具有重要科学价值。

研究进展

该研究对人类表型组图谱（THPA）队列的1,001名20至60岁健康个体进行了1,332种免疫表型，183种暴露因素，12种复合暴露因素，以及多组学数据（转录组和代谢组）的测量。

通过系统性关联分析，该研究鉴定出55种免疫表型显著受20种单一暴露因素或3种复合暴露因素的影响。其中，复合暴露是根据暴露因素内部关联结构通过抽提共性信息构建的。在所有考察的暴露因素中，睡眠和饮食被确定为影响人类免疫表型组的最主要因素。具体而言，睡眠主要影响先天免疫细胞比例，而饮食则通过改变免疫细胞表面蛋白表达发挥作用。此外，研究进一步揭示，与长期睡眠时间延迟相比，短期睡眠延迟对先天免疫有特异性的影响，主要表现为IL-1β分泌水平的改变以及单核细胞和髓样树突状细胞（mDCs）亚群比例的显著变化，呈现急性炎症状态。此外，该文作者还发现复合暴露的引入会找到更多显著相关的免疫表型，例如，营养时型（夜间饮食和“夜猫子”型睡眠的组合生活方式）与多种炎性细胞因子相关。

此外，该研究的双向中介分析（暴露、转录/代谢、免疫）揭示了睡眠主要通过转录组变化与免疫表型相互作用，而饮食则主要通过免疫表型改变影响代谢组通路。NK细胞的特征基因GZMB、NCR1（NKp46）、CST7、IL2RB，以及L-色氨酸（5-羟色氨酸和血清素的前体）是睡眠与免疫表型间具有相对较大中介比例的特征；而三甲胺N-氧化物（TMAO）、谷氨酸和谷氨酰胺则是uPDI（Unhealthful Plant-Based Diet Index）和免疫表型中介关系中重要的代谢物。谷氨酰胺是淋巴细胞增殖和细胞因子产生的必需营养素，被推荐用于免疫抑制的患者。此外，TMAO在心血管和神经系统疾病中发挥重要作用，介导炎症过程，被认为是具有前景的治疗靶点。

基于这些分子的加权和，作者开发了暴露组学指数，该指数表征了受暴露影响的免疫和分子的相互作用效应。随后，在8个外部队列中验证了该指数能反映不同的免疫健康（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、老年人流感疫苗响应能力及COVID-19的疾病严重程度和预后）和慢性疾病状态（肥胖、糖尿病、高血压等）。

未来展望

该研究系统地报告了“暴露-免疫”关联，以及在暴露影响下与免疫表型相互作用的转录和代谢分子，为未来的研究提供了相应的资源。此外，该研究中复合暴露和暴露免疫指数的构建与分析报道了全新的“暴露-分子-健康”的线索和证据，未来需要更多纵向/干预队列或实验研究来进一步验证因果关系以及这些组学特征与疾病的联系。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1081