一种酶在支撑神经母细胞瘤的生存。研究人员刚刚找到了关闭它的方法。

耶路撒冷，以色列，2026年4月7日 — 肿瘤在出生之前便已悄然萌发。在胎儿发育的某一时刻，原本应分化为肾上腺组织或交感神经节的神经嵴细胞走上了歧途，孩子降生时便已携带一种隐匿的恶性病变，它可能数月之后才会显现。神经母细胞瘤约占欧洲和美国婴儿确诊癌症总数的28%。在最温和的形式下，它会自行消退，犹如一场自我熄灭的火焰。而在最残酷的形式下，它以迅雷不及掩耳的速度发生转移，令肿瘤科医生不得不说出不愿在父母面前开口的话。高危神经母细胞瘤的五年生存率约为40%，这一数字在整整一代人的时间里几乎毫无改变。

现在，发表于医学研究期刊《Brain Medicine》（Genomic Press）的一项同行评议研究带来了久违的突破：一个关于这种癌症如何维持自身存活的机制性解释，以及切断这根导线的方法。

变节的信使

一氧化氮是生物学中最古老的信号分子之一。它舒张血管，在神经元之间传递信息。在生理浓度下，它不可或缺，是一位无声的职守者。然而，一旦浓度升高，它便变得活跃，通过一种称为S-亚硝基化的过程化学修饰蛋白质，产生氮活性物质。这种修饰与癌症进展的每个阶段都密切相关。

一氧化氮与肿瘤之间的关系并不简单。极高浓度下，它可损伤DNA并诱导细胞凋亡；而持续的低浓度则似乎产生相反的效果，促进肿瘤细胞的存活与转移。Haitham Amal教授及其耶路撒冷希伯来大学团队此前已证明，一氧化氮驱动胶质母细胞瘤的进展。悬而未决的问题是：同一种酶，即神经元型一氧化氮合酶，是否同样在为神经母细胞瘤效力？若是，又通过哪条下游通路？

答案指向了mTOR。

通往同一沉寂的两条路

研究团队从两个方向同时进攻nNOS。他们用选择性药理学抑制剂BA-101在100 µM浓度下处理人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞24小时；与此同时，另一组实验使用小干扰RNA沉默nNOS基因。这一设计出于审慎的逻辑：若一种药物与一种基因工具产生相同的结果，那么所观察到的便是生物学现象，而非药理学噪声。

两者产生了完全相同的结果。

BA-101使NADPH-黄递酶活性（NOS功能的标准读数）降低了35%至40%；基因沉默则将其降低了45%至50%。一氧化氮产生的稳定代理指标——亚硝酸盐水平，在BA-101处理组下降了65%至70%，在siRNA处理组下降了55%至60%。菌落形成能力——衡量增殖能力最直接的指标——在BA-101处理（p < 0.001）和nNOS沉默（p < 0.01）后均显著下降。细胞正在失去自我增殖的能力。

信号级联从顶端开始崩塌

下游事件随之系统性展开。蛋白质酪氨酸亚硝化水平（以3-亚硝基酪氨酸免疫反应性衡量）在BA-101处理（p < 0.01）和nNOS沉默（p < 0.001）后均急剧下降。亚硝化应激的化学印记正在消退。

接着，多米诺骨牌依次倒下。AKT磷酸化水平下降（BA-101处理组p < 0.01；siRNA处理组p < 0.05），而总AKT水平保持不变。mTOR本身的磷酸化水平在两种条件下均下降（各p < 0.01）。mTORC1的下游底物核糖体蛋白S6随之跟进（BA-101处理组p < 0.05；siRNA处理组p < 0.01）。而最具说服力的细节在于：mTOR信号的主要负调控因子TSC2在两种处理条件下均显著升高（各p < 0.05）。一氧化氮信号的消除，使细胞自身的制动系统得以重新接合，犹如将一只原本被强行固定在油门上的脚松开。

突触素——一种用于评估神经母细胞瘤细胞恶性特征的神经内分泌肿瘤标志物——在BA-101处理（p < 0.01）和nNOS敲减（p < 0.05）后均显著下降。肿瘤细胞不仅仅是生长放缓，在分子层面，它们正在丧失神经母细胞瘤本应具有的识别特征。

镜像实验

好的科学需要反向追问。若阻断一氧化氮能抑制mTOR信号，那么向细胞大量灌注一氧化氮，理应产生相反的放大效果。研究人员将SH-SY5Y细胞暴露于200 µM浓度的SNAP（一氧化氮供体）中，持续24小时。

每一根指针都向相反方向偏转。3-亚硝基酪氨酸升高（p < 0.05）；TSC2下降（p < 0.01）；AKT、mTOR和RPS6的磷酸化均增加（各p < 0.05）。逆向实验产生了逆向结果，这正是将一项发现与偶然现象区分开来的那种对称性。

从培养皿到动物体内

细胞培养可以告诉你很多，但无法告知活体生物体内的肿瘤是否会以同样的方式响应。研究团队通过将SH-SY5Y细胞皮下注射至六周龄NOD-SCID小鼠侧腹，建立了神经母细胞瘤异种移植模型。等待可触及的肿瘤形成后，腹腔注射BA-101，剂量为80 mg/kg/天，持续22天。对照组动物仅接受溶媒。每组六只小鼠。

对照组肿瘤在最大径上生长至约1.5厘米。BA-101治疗组的肿瘤则未能如此生长。BA-101组的最终肿瘤体积与重量均大幅减小（两项指标均p < 0.001）。两组小鼠体重无显著差异，提示该化合物在无明显系统毒性的情况下得到了良好耐受。体内数据完成了体内数据必须完成的使命：证实了在培养皿中观察到的机制，同样在完整生物体内有效运作。

"体内抑制效果的幅度令我们倍感关注，"研究通讯作者Haitham Amal教授表示。他兼任耶路撒冷希伯来大学医学院药学院药物研究所及波士顿儿童医院哈佛医学院Rosamund Stone Zander与Hansjoerg Wyss转化神经科学中心的职位。"我们此前已证明一氧化氮在胶质母细胞瘤中的作用，但神经母细胞瘤结果在每项检测中的一致性——从蛋白质磷酸化到菌落形成，再到异种移植生长——表明nNOS不仅仅是一个参与者，它似乎是维持这种肿瘤信号的核心驱动力。"

"令我信服的，是药理学方法与遗传学方法之间的高度吻合，"研究第一作者、耶路撒冷希伯来大学药物研究所研究员Shashank Kumar Ojha博士说，"当BA-101与siRNA在NADPH-黄递酶活性、亚硝化应激标志物、mTOR通路磷酸化以及克隆生长等方面独立产生相同的效应模式时，你便可以确信这是真实的生物学现象。正是这种可重复性，赋予了治疗假说进一步验证的价值。"

尚待解答的问题

作者对研究局限性坦诚直言。体外实验仅依赖SH-SY5Y单一细胞系，无法反映神经母细胞瘤完整的遗传异质性或肿瘤微环境的复杂性。BA-101的化学结构目前因专利申请尚未公布，其他实验室的独立重复验证暂时需要等待。亚硝化应激是否直接介导其功能损伤，抑或存在中间机制，仍是作者明确指出的开放性问题，有待未来研究探讨。

这些都是诚实的注意事项，理应受到重视。但它们并不削弱核心发现的价值。nNOS–mTOR轴真实存在，具有可药性，且在小鼠体内对干预的应答效力足以要求深入研究。

mTOR抑制剂（如雷帕霉素类似物及催化性mTOR抑制剂）在神经母细胞瘤中作为单药治疗的疗效有限，原因在于反馈激活与耐药机制的干扰。本研究提示了一种不同的攻击几何：与其在锁孔处锁定mTOR，不如在转动钥匙的手上介入。通过减少依赖一氧化氮的mTOR激活，nNOS抑制有望绕开直接阻断mTOR所遭遇的那些代偿性通路。

从小鼠侧腹到患儿床旁，路途漫长。研究人员比任何人都更清楚这一点。然而，一扇此前不可见的门，现已被找到、量测，并被证明可以打开。接下来走进这扇门的，将取决于后续的研究。

发表于《Brain Medicine》、题为"Targeting nNOS suppresses AKT–TSC–mTOR signaling and inhibits neuroblastoma growth"的研究论文自2026年4月7日起以开放获取方式免费发布，可通过以下链接访问：https://doi.org/10.61373/bm026a.0027

完整引用格式如下：Ojha SK, Tripathi MK, Khaliulin I, Choudhary V, Kartawy M, Amal H. Targeting nNOS suppresses AKT–TSC–mTOR signaling and inhibits neuroblastoma growth. Brain Medicine 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/bm026a.0027. Epub 2026 Apr 7.

关于《Brain Medicine》：《Brain Medicine》（ISSN：2997-2639，在线；2997-2647，印刷）是由Genomic Press（纽约）出版的高质量医学研究期刊。《Brain Medicine》致力于为从基础神经科学创新到脑医学转化研究的跨学科路径提供新的学术平台。期刊涵盖范围包括脑疾病的基础科学、病因、预后、治疗及社会影响，横跨所有临床学科及其交叉领域。

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