ChemMedChem｜AI赋能分子设计：通过硫原子孤对电子相互作用发现选择性 PKMYT1 抑制剂

近期，英矽智能（Insilico）团队的研究成果《通过硫原子-孤对电子相互作用发现选择性 PKMYT1 抑制剂》被《ChemMedChem》期刊邀请以“封面特稿（Cover Feature）”形式发表^[1]。该工作提出并验证了一种由分子内部“硫原子—孤对电子”相互作用所驱动的关键构效机制，基于这一新颖的设计思路，研究团队成功发现并优化出一系列具有潜在成药性、且在激酶亚家族层面表现出更高选择性的PKMYT1抑制剂，为后续抗肿瘤等相关治疗领域的药物研发提供了新的策略与候选分子，也进一步体现了团队在结构创新与靶点选择性药物发现方面的研究能力与国际影响力。

在抗癌药物研发的高风险领域，针对丝氨酸/苏氨酸激酶 PKMYT1 的靶向治疗已成为治疗侵袭性癌症（特别是具有 CCNE1 基因扩增特征的癌症）的核心策略。PKMYT1 是 “合成致死”抗肿瘤领域获得临床概念验证的靶点。但由于激酶的 ATP 结合位点在整个人类基因组中高度保守，实现亚家族水平的选择性是一个巨大的挑战。目前的临床领先药物，如 RE1 (RP-6306)，也会抑制 BRAF、RAF1 和 SRC 等激酶，选择性窗口较窄（通常不到 10 倍）。这些脱靶效应会导致剂量限制性毒性（如严重的皮疹），并且在较低剂量下血药浓度就趋于饱和。为了解决这一难题，英矽智能（Insilico Medicine）的研究团队利用其人工智能生成化学平台Chemistry42，协助设计了一系列新型的小分子抑制剂及同类首个超高选择性的蛋白降解剂，已发表多篇同行评议论文^[2-5]。

本次核心创新在于巧妙地利用非键相互作用，通过构象限制策略，实现对分子空间形状的精准掌控，并屏蔽可能影响分子物理性质的氢键供体。研究人员最终用噻唑基吡唑环替换了RE1中的吡啶并吡咯核心骨架。在这个新结构中，噻唑环上的硫原子与相邻吡唑环上的氮孤对电子形成相互作用，使得两个五元杂芳环倾向于保持一种“顺式锁定（syn-locked）”的共平面构象，这正是与 PKMYT1 活性位点最佳结合的理想形状。对于药物化学家来说，这标志着从传统的氢键或刚性环化策略向新领域的转变。

化合物A4及其活性对映体A4-ent1展现出富有潜力的性质：

• 高活性与高选择性： A4-ent1对PKMYT1表现出高活性（ IC50 = 2.2 nM），并且对同家族的WEE1激酶有超过100倍的选择性。
• 显著的抗肿瘤活性： A4能够有效抑制细胞内靶点下游CDK1的磷酸化，并在多种CCNE1扩增的癌细胞系（如HCC1569、Ovcar3和MKN1）中表现出强大的抗增殖能力，同时对非CCNE1扩增的细胞系影响极小。
• 优良的类药性： 与RE1相比，A4的理化性质得到了显著改善。它具有极佳的Caco-2细胞渗透性，在pH 7.4缓冲液中的溶解度更高（217 μM vs 45 μM），并且在肝微粒体代谢稳定性测试中表现出更低的清除率。

化合物 A4 的发现过程表明，像硫-孤对电子相互作用这样“未被充分利用”的分子力，可以超越传统的基元作用力。通过将 AI 驱动的骨架跃迁与灵活的构象限制相结合，这种精妙的设计不仅获得高活性与选择性，还屏蔽了原本可能影响渗透性和溶解度的氢键供体，从而提升分子的成药性。微妙的非键相互作用蕴含着精准分子设计的钥匙。

自2014年成立以来，英矽智能已累计发表超过200篇同行评议论文。凭借在生物技术、人工智能与自动化应用交叉领域的持续科研突破，英矽智能在2025年自然指数全球生物科学产业机构排行榜中荣登第42位，同时位列中国区生物科学产业机构第9位。

通过整合先进的AI和自动化技术，英矽智能在实际应用案例中展现出效率提升，为AI驱动的药物研发树立了标杆。与传统药物研发通常需要2.5-4年的时间周期相比，英矽智能在2021至2024年间的自研项目，从立项到提名临床前候选药物（PCC）的平均耗时为12-18个月之间，每个项目仅需合成和测试约60-200 个分子。

 

参考资料

[1] ChemMedChem 2026, 21 (6), e202501029. https://doi.org/10.1002/cmdc.202501029.

[2] J. Med. Chem. 2024, 67 (1), 420–432. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01476.

[3] Eur. J. Med. Chem. 2025, 281, 117025. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.117025.

[4] Bioorg. Med. Chem. 2026, 135, 118582. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2026.118582.

[5] Nat. Commun. 2025, 16 (1), 10759. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65796-8.

 

关于英矽智能

英矽智能是一家全球先锋生物科技公司，致力于整合人工智能和自动化技术，加速药物发现并推动生命科学领域的创新，赋能人类更长久更健康的生活。2025年12月30日，公司于香港联交所主板挂牌上市，股票代码：03696.HK。 

利用自主研发的Pharma.AI 平台和先进的自动化生物学实验室，英矽智能正在为纤维化、肿瘤学、免疫学、疼痛、肥胖和代谢紊乱等未满足的疾病领域提供创新药物解决方案。此外，英矽智能持续将Pharma.AI应用拓展到多元化领域，如先进材料、农业、营养产品及兽医药物。更多信息，请访问网站www.insilico.com 

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