HDAC3与YY1协同抑制RASAL1促进成纤维细胞表型转分化并驱动肾脏纤维化

研究背景

肾脏纤维化是慢性肾脏病（CKD）进展至终末期肾衰竭的共同病理结局，其发生发展的核心病理特征为成纤维细胞异常激活并向肌成纤维细胞转分化。导致细胞外基质过度沉积和肾脏结构破坏。尽管近年来对肾脏纤维化的分子机制已有一定认识，但目前临床上仍缺乏能够有效阻断或逆转纤维化进程的治疗策略。

RAS 蛋白激活样因子 1（RASAL1）是维持成纤维细胞稳态的重要抗纤维化蛋白，其在纤维化肾脏中持续性低表达被认为是推动FMT发生的重要分子事件。然而，导致 RASAL1长期转录沉默的表观遗传调控机制尚未完全阐明。HDAC3作为重要的表观遗传调控因子，在多种疾病中发挥转录抑制作用，其是否通过特定转录因子协同调控RASAL1并驱动肾脏纤维化，仍有待深入研究。本研究旨在系统解析 HDAC3介导的RASAL1表观遗传抑制机制，并阐明其在FMT和肾脏纤维化发生发展中的功能意义。

研究进展

研究团队在单侧输尿管梗阻（UUO）和马兜铃酸I（AAI）诱导的肾脏纤维化模型中发现，纤维化肾组织中HDAC3表达显著升高，并伴随RASAL1的持续性下调。进一步在细胞水平的研究中证实，AAI刺激可直接诱导肾脏成纤维细胞中 HDAC3表达升高，并伴随RASAL1显著降低。对人肾穿刺活检样本的分析同样显示，在慢性肾脏病患者中，HDAC3高表达、RASAL1低表达与肾间质纤维化严重程度密切相关。

在功能研究中，研究人员通过成纤维细胞特异性敲除Hdac3以及使用选择性HDAC3抑制剂进行干预，均可显著恢复RASAL1表达，抑制FMT，并有效减轻肾间质纤维化程度，提示HDAC3在肾脏纤维化发生发展中发挥关键致病作用。

在分子机制层面，研究进一步揭示HDAC3并非单独发挥转录抑制功能，而是与转录因子YY1形成抑制性复合物，共同结合于RASAL1启动子区域，诱导局部组蛋白去乙酰化修饰，从而抑制RASAL1的转录活性。进一步研究表明，在HDAC3抑制条件下敲降 RASAL1，可明显削弱其抗纤维化效应，提示RASAL1是介导 HDAC3-YY1协同作用、连接表观遗传调控与成纤维细胞激活的关键下游分子。

未来展望

研究结果表明，HDAC3及其共调控因子YY1介导的RASAL1表观遗传抑制是驱动FMT和肾脏纤维化的重要分子机制。该研究不仅加深了对肾脏纤维化表观遗传调控网络的理解，也为靶向成纤维细胞异常激活提供了新的分子依据。

研究提示，靶向HDAC3活性或干预HDAC3-YY1介导的转录抑制过程，有望成为治疗肾脏纤维化的潜在新策略。随着HDAC3选择性抑制剂的持续研发，该研究为基于表观遗传调控的CKD治疗研究提供了重要理论基础。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1073