邓初夏等揭示BRCA1介导双链RNA先天免疫反应的新功能及其在BRCA1缺陷乳腺癌中因IRF3下调导致的PARP抑制剂耐受机制

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2022年新增病例超过229万，死亡病例约66.6万，占女性癌症死亡总数的15.4%。10%左右的乳腺癌具有遗传背景，其中约60%携带BRCA1或BRCA2突变。BRCA1突变携带者的乳腺癌风险显著升高。BRCA1通过同源重组修复DNA双链断裂，维持基因组稳定性。同源重组修复能够精确的修复DNA双链断裂，而非同源末端连接和微同源介导末端连接等则易出错，导致染色体畸变和癌症的发生。基于BRCA缺陷细胞对DNA修复的依赖性，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）被开发为靶向治疗药物，通过抑制PARP1介导的单链DNA断裂修复等通路，诱导合成致死效应。PARP抑制剂奥拉帕尼已用于治疗BRCA突变型乳腺癌及其他同源重组修复缺陷的肿瘤。然而，PARP抑制剂耐药性成为临床挑战，亟需解析其机制并开发新型联合治疗策略。近期研究表明，DNA损伤不仅影响基因组稳定性，还可激活先天免疫反应。胞质DNA片段（dsDNA）通过cGAS-STING通路诱导产生干扰素等，进而增强抗肿瘤免疫反应。STING激动剂与PARP抑制剂联合治疗显示协同效应。此外，DNA损伤可导致双链RNA（dsRNA）积累，触发MAVS介导的抗病毒模拟反应。但其具体作用机制尚不清晰。

近日，澳门大学健康科学学院邓初夏及Edwin Cheung团队，在Protein & Cell发表了题为Tumor cell intrinsic dsRNA innate immune response triggered by PARP inhibitor is compromised in BRCA1 deficient breast cancer by repressing IRF3的研究论文。

该研究通过功能蛋白质组学技术发现，PARP抑制剂可增强PARP1与剪接体关键因子SF3B1的相互作用，从而干扰剪接体功能。进一步研究表明，PARP抑制剂导致剪接体功能紊乱引发差异性剪接的mRNA和双链RNA（dsRNA）的积累，进而激活类似抗病毒的先天免疫反应。此外，该研究还揭示了BRCA1的新型功能，BRCA1通过调控IRF3影响先天免疫信号，其缺失导致IRF3下调进而削弱PARP抑制剂诱导的免疫反应，降低BRCA1缺陷的乳腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性，导致固有耐药性。值得注意的是，双链RNA类似物聚肌苷酸-聚胞苷酸（poly(I:C)）能够进一步激活该信号通路，显著增强PARP抑制剂敏感性。PARP抑制剂与poly(I:C)联合应用可在小鼠体内显著提高抗肿瘤效果。

综上，该研究揭示了BRCA1缺陷阻碍肿瘤细胞固有的先天免疫反应，诱导PARP抑制剂耐药，而这一耐药性可通过poly(I:C)联合治疗有效克服。