RagC通过感知β-羟基丁酸（BHB）的丰度来抑制mTORC1和肿瘤生长

生酮饮食作为一种新兴的营养干预策略，在肿瘤治疗领域展现出重要潜力。其作用机制主要通过调控细胞能量代谢通路，使细胞能量代谢的主要来源从葡萄糖转变为酮体（包括乙酰乙酸、丙酮和β-羟基丁酸）。然而，酮体信号如何被细胞感知并抑制肿瘤生长的具体分子机制仍不明确。

近日，西北农林科技大学邓露教授与吉林大学李心蔚教授实验室在Protein & Cell发表题为RagC senses β-hydroxybutyrate abundancy to suppress mTORC1 and tumor growth的研究论文，揭示了β-羟基丁酸（BHB）通过诱导RagC蛋白的K349位点发生β-羟基丁酰化（Kbhb）修饰，进而抑制mTORC1通路的全新机制。该研究深化了营养感知与肿瘤代谢领域的理论认知，也为结直肠癌的代谢干预提供了新思路。

mTORC1是细胞内感知氨基酸、葡萄糖等多种营养信号的核心通路，其异常激活与结直肠癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。研究发现，无论是生酮饮食干预，还是外源性添加D型BHB（而非其异构体L-BHB或其他酮体），均能在细胞、小鼠及人源结直肠癌类器官中显著抑制mTORC1活性（表现为p-S6K水平降低），并有效遏制肿瘤生长。

通过Kbhb翻译后修饰组学分析，研究者发现BHB可诱导mTORC1通路中多个蛋白发生Kbhb修饰，其中RagC是关键效应靶点。进一步的质谱与点突变实验鉴定出RagC的第349位赖氨酸是BHB介导Kbhb修饰的特异性位点。

机制研究表明，RagC的K349bhb修饰可降低其GTP结合能力，破坏其与Raptor/mTOR的相互作用，从而阻断mTORC1向溶酶体的招募与活化，最终抑制肿瘤细胞增殖。该结论在细胞、类器官及小鼠模型中均得到验证。此外，RagC-K349R 突变小鼠完全丧失了BHB介导的肿瘤抑制效应，从遗传学层面确证了该位点修饰的关键作用。

临床样本分析进一步显示，结直肠癌患者肿瘤组织中RagC-K349bhb水平与mTORC1活性标志物p-S6呈显著负相关，并与肿瘤大小、CA199、CEA等不良临床指标呈负相关趋势，提示该机制在人结直肠癌中具有重要的病理意义。

综上，本研究系统揭示了一条连接营养代谢与肿瘤信号调控的全新通路，阐明了生酮饮食产生的BHB通过诱导RagC-K349bhb抑制mTORC1通路，进而抑制结直肠癌生长的分子机制。该研究首次将RagC鉴定为BHB的感知蛋白，将mTORC1的营养感知模式从传统的代谢物结合拓展为代谢物驱动的共价修饰调控，极大深化了对营养感知与肿瘤代谢的理论认知。在应用层面，研究不仅为生酮饮食的抗肿瘤效应提供了完整的分子解释，更提示RagC-K349bhb这一动态修饰可作为结直肠癌干预策略的潜在新靶点，为后续转化医学研究奠定了重要理论基础。