南京中医药大学章轶立/中国中医科学院魏戌团队揭示骨碎补总黄酮改善骨质疏松症与抑郁症的新机制

1. 研究背景

雌激素水平下降是绝经后机体的重要生理变化，其对骨骼代谢与神经系统功能均具有调控作用。研究表明，雌激素撤退可诱发氧化应激反应及线粒体功能紊乱，干扰细胞内线粒体自噬的稳态平衡，从而影响成骨细胞功能与神经元活性，最终导致骨量丢失与情绪障碍的发生。因此，探寻骨骼与大脑中的共性病理机制，可能为干预绝经后骨质疏松症与抑郁症共病状态提供可行思路。

2、主要研究内容

本研究通过建立模拟绝经后骨质疏松症合并抑郁症的共病小鼠模型（OVX-CUMS），系统评估了骨碎补总黄酮（TFDF）的干预效果。模型组小鼠在卵巢摘除联合慢性不可预知温和应激后，表现出明显的骨量丢失、骨微结构破坏和抑郁样行为。TFDF干预后，显著改善了模型小鼠的骨密度、骨体积分数、骨小梁数量与厚度，并降低骨小梁分离度，恢复了骨形成与骨吸收的平衡。同时，行为学测试表明，TFDF干预组小鼠的糖水偏好率提高、悬尾和强迫游泳实验中的不动时间减少、旷场实验中的探索活动增加，提示其抑郁样行为得到有效缓解。组织学分析进一步证实，TFDF能够改善海马区神经元的存活状态，减轻神经元损伤。

研究团队进一步通过转录组测序分析，发现骨骼与海马组织在共病状态下呈现部分相似的基因表达谱，尤其是在氧化应激与自噬调控通路方面。其中，DEPP1基因在两种组织中均显著上调，而TFDF干预后可使其表达水平同步下调，提示DEPP1可能是连接骨骼与大脑病理状态的共同分子节点。进一步的机制研究表明，TFDF的干预效应与SIRT1-FOXO3-DEPP1信号轴密切相关。TFDF干预可有效恢复SIRT1活性，降低FOXO3的乙酰化水平，抑制DEPP1的异常表达，并在成骨细胞与神经元中改善线粒体自噬及线粒体功能，表现为LC3-II/LC3-I比值恢复、p62积累减少、TOM20表达回升，线粒体膜电位得以维持，ROS水平下降。

在体外细胞模型中，TFDF同样在H₂O₂诱导的氧化损伤下保护了MC3T3-E1成骨细胞和HT22海马神经元细胞，恢复了SIRT1-FOXO3-DEPP1信号轴的平衡，改善了线粒体功能与自噬通量，促进了成骨分化与神经可塑性相关标志物的表达。通过基因干扰与过表达实验，研究进一步证实DEPP1作为下游应激自噬调控因子，介导了TFDF的保护作用，而SIRT1则是TFDF发挥双重保护效应的关键上游调控靶点。分子对接与表面等离子体共振实验进一步验证了TFDF中的活性成分（如柚皮素）与SIRT1具有稳定的结合能力。

3、研究意义与展望

本研究在骨质疏松症与抑郁症共病模型中同步观察了骨骼与中枢神经系统的变化，为理解两者的共病机制提供了实验数据。研究结果提示，SIRT1-FOXO3-DEPP1信号轴可能是联系骨骼与大脑病理状态的共性分子基础，为后续探索靶向该通路的干预策略提供了参考方向。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1125