Des chercheurs identifient le mécanisme par lequel les tumeurs à génome doublé échappent aux défenses immunitaires dans le cancer du sein

Un mécanisme épigénétique par lequel les tumeurs parviennent à se dissimuler aux défenses immunitaires de l'organisme vient d'être décrit par une équipe scientifique internationale, dirigée par des chercheurs de l'Université de Liège et du Dana-Farber Cancer Institute. Ces résultats ouvrent des pistes pour de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant épigénétique et immunothérapie.

Le doublement du génome entier (WGD, pour whole-genome doubling) est un événement qui survient fréquemment au cours du développement tumoral, on l'observe dans environ 37 % des tumeurs solides primaires (les tumeurs qui forment un masse physique et compacte dans un organe ou un tissu) et jusqu'à 56 % des tumeurs métastatiques (des tumeurs secondaires apparues après que des cellules cancéreuses se sont détachées de la tumeur d'origine et ont migré vers d'autres organes via la circulation sanguine ou lymphatique). Ce dédoublement correspond à une situation où la cellule cancéreuse se retrouve avec le double du nombre normal de chromosomes. Longtemps considéré comme un simple marqueur de mauvais pronostic, ce phénomène était associé à une résistance aux traitements et à une instabilité génomique accrue, sans que ses mécanismes d'action soient clairement élucidés.

Une nouvelle étude internationale apporte un éclairage important sur la manière dont ce mécanisme se développe, notamment dans le cancer du sein. Les chercheurs montrent que le dédoublement ne se limite pas à perturber la structure du génome, il modifie activement la relation entre la tumeur et le système immunitaire. "Dans un premier temps, le doublement génomique augmente la visibilité de la cellule tumorale pour les défenses immunitaires, explique le Dr Pierre Foidart, oncologue médical au CHU de Liège et chercheur à l'Université de Liège (mandat Fondation contre le cancer) et premier auteur de l'article. Mais rapidement, les cellules vont s'adapter en développant une stratégie d'invisibilité."  Normalement, une cellule cancéreuse expose à sa surface des fragments de protéines anormales, appelés antigènes. Ces antigènes sont présentés par une structure appelée complexe majeur d’histocompatibilité de type I (CMH-I), qui agit comme une “vitrine” permettant aux lymphocytes T CD8+ cytotoxiques — des cellules immunitaires spécialisées dans la destruction des cellules anormales — de reconnaître et d’éliminer la cellule cancéreuse. En parallèle, certaines cellules du système immunitaire inné, notamment les cellules NK, produisent une molécule de communication appelée interféron γ (IFN-γ). Cette cytokine, quand elle contacte les cellules cancéreuses, augmente la quantité de CMH-I présente à leur surface, ce qui améliore la présentation des antigènes aux lymphocytes T CD8+.

Une fois activés, les lymphocytes T CD8+ produisent eux aussi de l’interféron γ, renforçant encore la reconnaissance des cellules tumorales. Cela crée une boucle d’amplification qui intensifie progressivement la réponse immunitaire anti-tumorale. "Ce que notre étude démontre, c'est que les cellules à génome doublé finissent par éteindre les gènes qui commandent la production du CMH-1 et donc la présentation des antigènes reprend Pierre Foidart. Elles n'affichent plus les fragments antigéniques à leur surface et ne répondent plus correctement aux signaux d'interféron. Les lymphocytes T, privés des informations dont ils ont besoin pour reconnaître la menace, passent à côté de la tumeur sans déclencher d'attaque." La cellule cancéreuse est pourtant toujours là, mais elle est devenue, en quelque sorte, transparente aux yeux du système immunitaire.

Ce camouflage n'est pas d'origine génétique mais épigénétique (ensemble des mécanismes qui régulent les gènes sans en modifier la séquence de l'ADN). L'ADN reste intact, mais son expression est modulée par des changements métaboliques qui entraînent une répression transcriptionnelle des gènes immunitaires. "Ce mécanisme est piloté en partie par le complexe PRC2, un régulateur épigénétique. Et c'est ce qui distingue justement les modifications épigénétiques des mutations génétiques, les modifications épigénétiques sont réversibles, contrairement aux mutations génétiques, se réjouit , Dr Kornelia Polyak, chercheuse de renommée mondiale dans le domaine du cancer du sein, Professeur de médecine au Dana-Farber Cancer Institute et à la Harvard Medical School, et codirecteur du programme de biologie cellulaire du cancer au Dana-Farber Harvard Cancer. En ciblant pharmacologiquement ce complexe, il est possible de restaurer partiellement la présentation des antigènes et de rendre les cellules tumorales de nouveau reconnaissables par le système immunitaire, tout en freinant sélectivement la croissance des tumeurs WGD-positives." 

Ces résultats ont des implications potentielles pour la pratique clinique. Le dédoublement du génome entier pourrait à terme servir de biomarqueur pour stratifier les patients et orienter les décisions thérapeutiques, notamment vers des combinaisons d'inhibiteurs épigénétiques et d'immunothérapie. Des études cliniques seront néanmoins nécessaires pour valider ces approches. Pierre Foidart poursuit actuellement ses recherches sur ce thème en collaboration avec le Professeur Pierre Close (ULiège), avec pour objectif de développer des méthodes de détection du dédoublement du génome entier plus accessibles que le séquençage complet du génome, encore coûteux et peu déployé en routine clinique.

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