郭雪峰课题组揭示分子尺度的反应手性起源并实现在线不对称合成

研究背景

手性广泛存在于生命体系之中，例如DNA双螺旋、L-氨基酸和D-糖等都表现出同手性特征。尽管关于手性起源的研究已持续多年，但现有研究大多依赖宏观体系中对映体过量值等平均统计量，难以回答一个更本质的问题：最初的手性偏好究竟是如何在单分子随机事件中产生，并进一步演化为群体尺度的手性优势的？因此，若要真正理解手性的起源与放大机制，就必须在单分子分辨率下实时观察不对称演化过程。

研究进展

针对这一难题，研究团队采用石墨烯-分子-石墨烯单分子结体系，构建了能够在复杂反应环境下稳定工作的单分子反应平台。研究人员设计了包含Diels–Alder环加成的反应体系，通过将分子桥固定在纳米电极之间，实时记录反应过程中电流信号的变化，从而追踪从底物结合、中间体形成到产物生成的完整演化轨迹。与此同时，团队引入手性诱导自旋选择性效应（CISS）来识别不同手性产物，使得单分子层面的手性演化过程可以被“看见”。

在该工作中，研究团队以丙烯酸和异戊二烯的Diels–Alder反应为模型，对反应体系进行了实时监测。实验结果表明，体系在单分子尺度上出现了明确的自发镜像对称性破缺行为。研究人员不仅区分出了多个反应相关电导态，还能够基于事件分辨的轨迹统计手性产物的累积数量，进一步计算对映体过量值随时间的演化。结果显示，体系的手性偏向并非简单线性增长，而是呈现出“初始偏向—振荡补偿—进一步偏离平衡—最终稳定占优”的复杂动态过程。该结果说明不对称演化方向的内禀随机性。

通过对反应路径和能量剖面的系统分析，他们发现，决定产物手性的关键并不发生在通常被认为最关键的成键步骤本身，而是更早地起源于底物在分子桥活性中心附近形成的初始构型。换言之，真正触发手性选择的“起点”出现在预反应阶段，而不是最终环加成发生的瞬间。在此基础上，团队提出了“过量补偿”机制来解释实验中观察到的手性振荡与放大现象：体系在形成初始微弱手性过量后，会通过补偿性地产生相反构型来降低整体能量，随后又因过度补偿而进入新的手性偏置，并最终在多轮振荡后形成稳定的不对称状态。

基于对反应轨迹的精准解析，研究人员进一步提出并验证了“在线不对称合成”策略。由于不同预反应复合物和中间体具有可识别的电学特征，研究团队可以在特定反应状态出现时施加电脉冲，选择性开启目标反应通道，从而获得所需立体与区域选择性的产物。实验表明，该方法可实现接近100%的对映体过量值和大于88%的非对映体过量值，并展示出对Diels–Alder反应多维立体选择性的精准调控能力。这一结果表明，单分子分辨的实时监测不仅能够帮助理解不对称反应的本质，也有望进一步发展为一种面向精确合成的新型调控方法。

未来展望

该工作将手性起源研究从传统的宏观统计层面推进到单分子实时动力学层面，为理解生命体系同手性的形成提供了新的分子尺度证据，也为未来发展高精度、不依赖传统手性催化剂的绿色不对称合成策略提供了新思路。与此同时，这种“边监测、边决策、边调控”的研究范式，也为单分子化学、精准药物合成以及智能化反应控制技术的发展打开了新的空间。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1150