image: The image shows a subset of chromosomes from a metaphase spread from U2OS cells- an osteosarcoma cell line that utilizes the Alternative Lengthening of Telomeres (ALT) pathway of telomere maintenance. Chromosomes (blue ) are visualized using a DAPI stain and we performed Fluorescence in situ hybridization (FISH) to label telomeres in green and centromeres in pink. The asterisks indicate a chromosome that harbors centromeric sequences at telomeres.
Credit: Ragini Bhargava and O'Sullivan Laboratory and Nechemia-Arbel Laboratory
Publicado hoy en Nature, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y del UPMC Hillman Cancer Center informan sobre un cambio previamente no reconocido en la forma en que el material genético de la célula se organiza en estructuras llamadas cromosomas, lo que ayuda a explicar cómo algunos cánceres agresivos mantienen un crecimiento ilimitado.
En un subconjunto de tumores conocidos como cánceres positivos para ALT (ALT+), el equipo encontró que el ADN normalmente asociado a los centrómeros —las regiones centrales de los cromosomas— puede insertarse cerca de los telómeros, los extremos de los cromosomas. Dado que este patrón aparece en tumores de pacientes, incluidos cánceres cerebrales pediátricos, podría servir como biomarcador para identificar tumores impulsados por estos reordenamientos genéticos inusuales y seguir su evolución en el tiempo.
“Esto es algo que nadie esperaba. Son dos partes del cromosoma que nunca deberían interactuar”, afirmó el autor principal Roderick O’Sullivan, Ph.D., profesor del Departamento de Farmacología y Biología Química en Pitt. “No es solo biología interesante, sino que nos dice algo fundamental sobre los tumores ALT”, añadió O’Sullivan, quien también es miembro del Programa de Estabilidad Genómica del UPMC Hillman Cancer Center.
Durante décadas, los científicos han entendido que el ADN se organiza dentro de los cromosomas en regiones funcionales distintas. En los extremos de los cromosomas, los telómeros protegen el material genético, mientras que los centrómeros actúan como anclas que aseguran que los cromosomas se separen correctamente durante la división celular. Debido a sus funciones diferentes, se pensaba que permanecían siempre separados, y que esta separación estricta era esencial para mantener la estabilidad del genoma. Los nuevos hallazgos muestran que esta organización puede descomponerse en las células cancerosas, permitiendo que estas regiones interactúen de formas que antes se consideraban imposibles.
El trabajo se centró en un subconjunto de cánceres conocidos como tumores ALT+, que utilizan un mecanismo llamado alargamiento alternativo de los telómeros (ALT) para mantener los extremos cromosómicos. Este proceso permite a las células tumorales conservar la integridad de los telómeros y continuar dividiéndose sin depender de la telomerasa, la enzima que la mayoría de las células utiliza para esta función. Presente en aproximadamente el 5–10% de los cánceres, ALT se observa en un subconjunto de tumores dentro de varios tipos de cáncer, incluido el neuroblastoma pediátrico, y suele estar asociado con inestabilidad genómica, lo que hace que estos cánceres sean particularmente difíciles de tratar. Sin embargo, a pesar de décadas de investigación, los cambios estructurales específicos en el genoma que permiten el funcionamiento de ALT habían permanecido poco claros, hasta ahora.
Una nueva firma genómica revela cómo evolucionan y sobreviven los tumores ALT
Tanto en modelos de laboratorio como en tumores reales, los cánceres positivos para ALT mostraron niveles más altos de ADN mixto o quimérico de centrómeros y telómeros que los tumores negativos para ALT, lo que respalda la idea de que esta es una característica definitoria de estos cánceres y no un defecto aleatorio. El estudio también encontró que, para que las células ALT+ adquieran características similares a las de los centrómeros en sus telómeros, dependen de cambios epigenéticos subyacentes —alteraciones en cómo se empaqueta y regula el ADN—, incluida la pérdida de un regulador de la cromatina llamado ATRX, que normalmente ayuda a mantener estas regiones separadas. Cuando los investigadores interrumpieron este proceso, los telómeros se volvieron inestables y la actividad de ALT disminuyó.
“Es notable que la recombinación ilegítima entre secuencias de centrómero y telómero, que puede comenzar como un error dentro de la célula, esté siendo utilizada por las células cancerosas para adaptarse y sobrevivir”, explicó la coautora correspondiente del estudio, Yael Nechemia-Arbely, Ph.D., profesora asistente en el Departamento de Farmacología y Biología Química en Pitt, y miembro del Programa de Estabilidad Genómica del UPMC Hillman Cancer Center.
Los hallazgos también tienen relevancia clínica, particularmente para los cánceres en los que ALT es frecuente. La firma centrómero–telómero identificada en este estudio ofrece un posible marcador molecular para distinguir los tumores impulsados por ALT y comprender mejor su progresión. Al revelar una característica estructural que parece única de estos cánceres, el trabajo proporciona una base para identificar pacientes, monitorear la evolución de la enfermedad y explorar nuevas estrategias terapéuticas. Como concluyó O’Sullivan, “nueva biología crea nuevas oportunidades”.
Dos campos, un avance
El descubrimiento fue posible gracias a una colaboración interdisciplinaria en el UPMC Hillman Cancer Center que reunió a científicos que estudian regiones cromosómicas que, debido a que no interactúan en células sanas, rara vez se investigan juntas. Inicialmente, los investigadores abordaron el hallazgo con escepticismo, pero experimentos repetidos confirmaron la interacción, lo que hizo imposible ignorarla.
La colaboración también requirió combinar técnicas complementarias. El laboratorio de O’Sullivan identificó estas interacciones inesperadas entre centrómeros y telómeros en líneas celulares y tumores de pacientes mediante microscopía, secuenciación y enfoques bioquímicos. El laboratorio de Nechemia-Arbely aportó una profunda experiencia en biología de centrómeros y ayudó a mapear estas estructuras en detalle utilizando métodos avanzados de secuenciación, incluido DiMeLo-seq, una técnica de vanguardia que reveló patrones centrómericos distintos en telómeros específicos.
Como describe la primera autora Ragini Bhargava, Ph.D., investigadora postdoctoral en el UPMC Hillman Cancer Center: “Juntos, decidimos seguir un hallazgo que parecía disruptivo y que nos llevó a descubrir una posible firma para los cánceres ALT que algún día podría servir como una prueba diagnóstica para la identificación temprana de estos cánceres”.
Los autores adicionales del estudio incluyen a Megan Mahlke, Ph.D., Baylee Smith, Katherine Ramsey, Takoda Zuehlke, Wesley Bowman II, Ph.D., Michelle Lynskey, Ph.D., Anne Wondisford, Ph.D., Jean-Baptiste Ouriou, Sandra Schamus-Hayes, Michael Calderon, Simon Watkins, Ph.D., Jennifer Bone, Ph.D., y Alok Joglekar, Ph.D., de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, del UPMC Hillman Cancer Center, o de ambas instituciones. También participaron Tobias Schmidt, Ph.D., A. Williams, Ph.D., y Jan Karlseder, Ph.D., del Salk Institute for Biological Studies; así como Christoph Bartenhagen, Ph.D., y Matthias Fischer, Ph.D., de la Universidad de Colonia y del Centro de Medicina Molecular de Colonia, Alemania.
El financiamiento para este estudio fue proporcionado por el Instituto Nacional del Cáncer (R01CA207209, R01262316, P30CA047904, F30CA278287, DP2AI176138), el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (R35GM142717), la Fundación Alemana de Investigación (SFB1399 [413326622], SFB1588 [493872418], FI 1926/1-1 y FI 1926/2-1) y el programa “Netzwerke 2021” del Ministerio de Cultura y Ciencia de Renania del Norte-Westfalia para el proyecto CANTAR.
Journal
Nature
Article Title
Genomic and Epigenomic Centromeric Footprints Preserve Telomere Integrity in ALT Cancers
Article Publication Date
3-Jun-2026