癌症神经科学新进展：系统解析外周神经–肿瘤互作的三维框架

研究背景

随着癌症研究的不断深入，人们逐渐认识到，神经系统不仅参与机体的生理调控，也在肿瘤发生、发展和转移过程中发挥重要作用。越来越多研究表明，肿瘤能够主动重塑神经结构并“劫持”神经信号，与神经元、神经胶质细胞、免疫细胞以及基质细胞形成复杂的互作网络，从而塑造肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。这些关键概念的引入，加深了我们对肿瘤微环境异质性的理解，也促使人们将肿瘤重新定义为具有神经生物学活性的生态系统。

本综述聚焦于外周神经系统（Peripheral Nervous System, PNS）在肿瘤微环境中的作用，并系统梳理了神经–肿瘤互作的主要生物学机制以及潜在的治疗策略。

研究亮点

创新提出：外周神经–肿瘤互作三维框架（A three-dimensional conceptual framework for nerve–cancer interactions）

首先，本文回顾了癌症神经科学中外周神经系统（PNS）与肿瘤相互作用这一研究方向的发展历程。该领域主要由两条研究路径驱动：肿瘤神经周围浸润（Perineural invasion，PNI）和肿瘤神经发生/神经支配（Tumor neurogenesis and tumor innervation）。PNI研究最初侧重于癌细胞的侵袭性，但随后逐渐扩展至对PNI微环境细胞生态的关注，特别是肿瘤细胞、施万细胞、巨噬细胞和其他基质成分之间的相互作用。

相比之下，肿瘤神经支配的研究则侧重于神经功能，将神经科学原理与肿瘤生物学相结合，加速了癌症神经科学作为新兴研究领域和独立学科的发展与成熟。

外周神经系统与肿瘤相互作用的研究领域发展迅速，并逐渐与中枢神经系统（CNS）以及脑体通讯（brain-body axis）等涉及神经–肿瘤互作的方向融合起来，形成了新兴学科：癌症神经科学（Cancer Neuroscience）。

接着，作者基于近年来的研究进展，首次提出了一个系统理解神经–肿瘤互作的三维概念框架（Three-dimensional framework）*，从三个互补维度解析并系统地捕捉外周神经系统成分、肿瘤细胞和其他TME组成成分之间在神经支配微环境（Innervated niche）中的复杂互作关系，这些维度共同构成了一个用于研究神经–癌症相互作用的整合性组织逻辑。

值得注意的是，Hallmarks of Cancer的最新更新首次纳入了神经-肿瘤相互作用，涵盖了“神经支配（Innervation）”这一关键表型特征（Enabling phenotypic characteristic），以及“神经元及其轴突投射（Neurons and their axonal projections）”这一肿瘤微环境的标志性细胞成分（hallmark-conveying cells of the TME）。

*注：该框架的构思与成稿，早于最新版 Hallmarks of Cancer的上线，并非启发于后者对于“神经”维度的纳入。

· 第一维度：病理表型（Pathological Phenotypes）

这一维度主要关注神经–肿瘤互作在肿瘤组织中的结构和病理学表现。

主要包括：

1.肿瘤神经周围浸润（Perineural invasion，PNI)

肿瘤细胞沿神经结构侵袭，是多种肿瘤侵袭性和预后不良的重要标志。

2.肿瘤神经生成与神经支配（Tumor neurogenesis and tumor innervation）

肿瘤能够诱导新的神经纤维生长并增加局部神经密度，进而通过反馈环路塑造有利于肿瘤的微环境。

3.癌症相关神经损伤与神经病理改变（Cancer-associated neuropathy）

肿瘤及其微环境能引起非PNI依赖的神经损伤或功能异常。

4.远距离神经调控与神经环路重塑（Long-distance neural regulation and neural circuit remodeling）

肿瘤能通过神经通路或神经信号影响远端器官，甚至影响全身免疫调控。另外，情绪心理状态和环境应激因素能通过脑–外周神经通路影响肿瘤微环境。

5. 肿瘤和器官特异性的表型偏倚（Tumor- and organ-specific phenotypic biases）

需要注意的是，在不同的肿瘤类型中，各种神经–肿瘤互作表型的发生频率差别很大，说明神经–肿瘤互作表型具有器官组织、肿瘤类型的特异性或偏倚性。

· 第二维度：细胞组成（Cellular Components）

这一维度讲述神经–肿瘤互作网络中的关键细胞类型，并强调了明确神经信号的细胞来源和细胞靶点的必要性。在复杂的肿瘤微环境中，区分直接的神经-肿瘤相互作用和由免疫细胞、胶质细胞或基质细胞介导的间接相互作用，以及阐明其方向性至关重要。尽管肿瘤细胞的神经元拟态尚未被普遍认为是典型的神经-肿瘤相互作用，但作者认为，癌细胞采用神经通信模式的能力值得运用神经科学的概念和方法进行研究，因此应将其纳入癌症神经科学的范畴。

主要包括：

1.神经元（Neurons）及其轴突（Axons）

涉及交感神经、副交感神经、感觉神经及肠神经系统等多种神经类型。

2.神经胶质细胞（Glial cells）

特别是施旺细胞（Schwann cells）在PNI中发挥重要作用。另一个重要的神经胶质细胞是肠神经系统特有的肠神经胶质细胞（Enteric glial cells）。

3.肿瘤细胞（Tumor cells）

在PNI中，肿瘤细胞能直接侵犯神经；在Tumor neurogenesis and tumor innervation表型中，肿瘤细胞能分泌神经营养因子（Neurotrophic factors）促进神经生成与神经支配；某些肿瘤细胞甚至表现出神经样特征（neuronal mimicry）。

4.免疫细胞（Immune cells）

包括巨噬细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞等，参与神经–免疫调控。

5.基质细胞（Stromal cells）

如癌相关成纤维细胞（CAF）等参与重塑肿瘤微环境。

· 第三维度：通信方式（Modes of Communication）

这一维度重点解析神经系统与肿瘤细胞之间的分子和细胞通信模式及其机制。

主要通信方式包括：

1.直接细胞接触（Direct cell–cell contact）

神经元或神经胶质细胞与肿瘤细胞或肿瘤微环境细胞之间的物理接触与信号传递。

2.突触样结构与神经信号传递（Synaptic or pseudo-synaptic signaling）

肿瘤细胞可能形成类似神经突触的信号交流结构。

3.旁分泌信号：神经递质与神经肽（Paracrine signaling via neurotransmitters and neuropeptides）

如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、CGRP等分子参与信号调控。

4.细胞外囊泡介导的通信（Extracellular vesicle–mediated communication）

5.隧道纳米管传递（Tunneling nanotube–mediated communication）

同时根据神经通信原理，作者对这些通信模式进行一种概念上的二分法：

容积传输（volume transmission）

包括旁分泌信号和细胞外囊泡介导的通信，特点是弥散性、低浓度和持续动力学

线路传输（wiring transmission）

包括突触样和隧道纳米管介导的通信，特点是直接的、点对点的信号传导，具有快速启动和快速终止的特点，从而实现高时间精度

在此基础上，作者进一步分块系统地梳理了不同外周神经子系统（交感神经系统、副交感神经系统、肠神经系统和感觉系统）中外周神经系统与癌症的相互作用，并利用三维框架组织相关表型，区分直接和间接相互作用，并阐明不同肿瘤类型中的通信机制。为了便于理解，作者配以简明的生理背景，帮助读者理解不同神经系统的功能差异。

值得注意的是，肠神经系统介导的肿瘤神经支配的直接证据仍然有限；因此，作者还讨论了肠神经系统相关的神经损伤和癌症引起的神经病变，以及肠神经胶质细胞的独特作用。此外，尽管许多研究检测了肠神经系统的神经递质，但并未明确其神经元归属，这些发现对于未来研究肠神经系统驱动的肿瘤神经支配和信号传导仍然具有重要的参考价值。

· 神经–肿瘤互作的调控因素（Modulators of nerve–cancer interactions）

文章进一步指出，多种环境因素和宿主生理状态能够显著影响神经–肿瘤互作，包括：

1.神经心理因素（Psychological states）：包括消极的心理应激和焦虑等因素，也包括奖赏系统（Reward system）激活及社交带来的积极情绪对神经–肿瘤互作的影响。

2.环境应激因素（environmental stressors），如低温对神经–肿瘤互作的影响。

3.疼痛（Pain）对神经–肿瘤互作的影响

4.微生物群（Microbiota）对神经–肿瘤互作的影响

5.衰老和肥胖（Aging and obesity）等代谢状态对神经–肿瘤互作的潜在影响

6.生活方式因素（Lifestyle factors），例如吸烟、饮食、体育活动和昼夜节律紊乱等对神经–肿瘤互作的潜在影响

这些因素能或可能通过影响神经信号通路，进而重塑肿瘤微环境，最终影响肿瘤发生和发展。
· 靶向神经–肿瘤互作的治疗策略（Therapeutic opportunities targeting neural regulation）

随着癌症神经科学研究的不断深入，针对神经信号通路的治疗策略正在逐渐受到关注，包括：

1.去神经支配（Denervation）

2.神经递质信号阻断（Neurotransmitter signaling blockade）

3.神经营养因子靶向治疗（Targeting neurotrophic signaling pathways）

4.神经–免疫联合治疗策略（Neuro-immune combinational therapies）

5.心理治疗（Psychological interventions）

6.肿瘤相关神经病理与疼痛干预（Cancer-associated neuropathic pain targeting）

这些新策略有望通过干预神经–肿瘤互作网络，提高免疫治疗和其他抗肿瘤疗法的治效。

展望与结论

总体而言，神经系统在肿瘤微环境中不仅是被动参与者，更是主动调控肿瘤进展和免疫反应的重要因素。

通过系统整合神经–肿瘤互作的病理表型、细胞组成和通信机制，本研究提出的三维框架为理解癌症神经科学提供了新的理论视角，并为未来进一步研究其病因与发病机制，以及开发神经靶向抗肿瘤治疗策略奠定了重要基础。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1221