双重线粒体能量代谢阻断：工程化铜基纳米降解剂通过抑制肿瘤糖酵解并激活铜死亡增强肿瘤治疗

研究背景

肿瘤细胞具有高度灵活的能量代谢系统。即使线粒体呼吸受阻，许多肿瘤细胞仍可依赖有氧糖酵解维持增殖、侵袭和免疫逃逸。这种代谢补偿也是限制“铜死亡”（cuproptosis）抗肿瘤效果的重要原因之一：铜离子可在线粒体内诱发蛋白毒性应激，但若糖酵解仍能持续供能，单一线粒体损伤往往难以获得充分疗效。

己糖激酶2（HK-2）是糖酵解的关键限速酶，也是肿瘤细胞代谢适应和存活的重要靶点。传统HK-2小分子抑制剂常受限于肿瘤选择性差、抗肿瘤效应低和耐药等问题，近些年来新兴的靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）技术可通过泛素-蛋白酶体系统直接诱导靶标蛋白降解，为精准调控肿瘤代谢提供了新思路。

研究内容

西北工业大学刘德春副教授团队设计和构建了一种多功能铜基金属有机框架纳米蛋白降解平台（CHNDs）。CHNDs将HK-2靶向降解和铜死亡诱导集成于同一体系：PEG-PHDs招募CRBN E3泛素连接酶并诱导HK-2降解，铜基金属有机框架响应肿瘤酸性和高谷胱甘肽微环境，释放铜离子。释放的铜离子可激活FDX1/DLAT/LIAS相关铜死亡通路，促进DLAT聚集并破坏线粒体功能；与此同时，靶向降解HK-2抑制糖酵解代偿性功能。CHNDs通过双重抑制糖酵解和线粒体呼吸能量代谢，放大铜死亡作用增强肿瘤治疗效应。该研究为靶向蛋白降解领域提供了新的研究思路。

主要成果

构建和设计了集铜死亡诱导和糖酵解抑制的多功能一体化的纳米调节器CHNDs。该纳米调节器同时包含靶向线粒体HK-2的药物模块和招募CRBN E3泛素连接酶的药物模块，可像“分子牵线器”一样拉近HK-2和E3泛素连接酶，促使HK-2被泛素化标记并被蛋白酶体降解，阻断细胞能量代谢。

另一方面，CHNDs提供了铜离子储库。CHNDs进入肿瘤细胞后，酸性和高谷胱甘肽的肿瘤微环境可触发纳米结构解体和PEG-PHDs释放；铜离子进一步引发DLAT蛋白聚集、FDX1/DLAT/LIAS轴紊乱、线粒体功能受损及铜死亡。CHNDs协同诱导铜死亡与糖酵解抑制，双重抑制肿瘤细胞线粒体呼吸和糖酵解能量代谢。

研究意义与未来展望

这项研究的核心意义在于把金属离子诱导细胞死亡与靶向蛋白降解技术有机结合。CHNDs通过抑制肿瘤细胞糖酵解和线粒体有氧呼吸，增敏铜死亡作用。该策略为精准肿瘤代谢治疗和Nano-PROTAC设计提供了新的思路，具有一定的生物医学应用前景。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1217