靶向Pim1调控Th17 细胞线粒体代谢与分化 —— 中山大学谢中瑜团队为炎症性关节炎提供转化治疗新策略

研究背景

炎症性关节炎是一类以关节骨质破坏为核心特征的慢性进行性骨免疫相关疾病，包括类风湿关节炎和强直性脊柱炎等疾病，严重威胁患者健康与生活质量。炎症性关节炎核心病理机制与Th17细胞异常分化密切相关：Th17 细胞通过分泌 IL-17A、IL-17F 等致病性细胞因子，招募并调控其他组织炎症细胞的功能，进而介导软骨侵蚀和骨破坏。阐明炎症性关节炎中Th17细胞异常分化的机制，将有助于更好地理解其发病机制、探索新的治疗方案。

Pim1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其通过介导T细胞中细胞因子依赖的信号传导以参与骨免疫相关性疾病的发生发展。尽管已有研究报道Pim1可影响T细胞的分化潜能，但Pim1在炎症性关节炎中的致病作用和具体机制、以及特异性靶向Pim1是否具备骨免疫相关性疾病的治疗潜力，目前仍不清楚。

研究进展

Pim1 高表达是炎症性关节炎Th17细胞异常分化的关键原因

本团队研究发现，类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）患者的外周血及炎症关节局部 CD4⁺T 细胞中，Pim1 的蛋白表达水平显著上调，与其Th17分化比例升高密切相关。构建 CD4⁺T 细胞特异性 Pim1 敲除（Pim1 cKO）小鼠，发现Pim1 cKO小鼠关节肿胀、炎症浸润、软骨破坏和骨侵蚀等炎症性关节炎表现均显著减轻，其Th17细胞比例明显下降，IL-17A 表达显著降低（图1）。

Pim1通过影响线粒体代谢促进 Th17 细胞分化

团队进一步研究表明，Pim1通过磷酸化线粒体钙摄取蛋白1（MICU1），促进线粒体钙内流，进而激活线粒体氧化磷酸化，为Th17细胞分化提供能量和代谢支持。体外实验证实，Pim1高表达显著促进Th17细胞分化及Th17细胞相关致病性基因表达，且这一效应可被线粒体钙内流抑制剂阻断（图2）。

Nilotinib靶向 Pim1可显著抑制Th17细胞分化并缓解炎症性关节炎

通过分子对接和动态模拟技术，本团队从FDA批准药物库中筛选出Nilotinib作为Pim1的特异性抑制剂。该药物可与Pim1的活性口袋稳定结合，抑制其激酶活性并抑制Th17细胞分化。Nilotinib在体内可显著抑制Th17细胞分化，缓解小鼠的关节肿胀、炎症浸润、软骨破坏和骨侵蚀，而这些效应在Pim1 cKO小鼠中被阻断（图3）。   

未来展望：

进一步优化给药方案，完善 Nilotinib治疗炎症性关节炎的安全有效性评价，有望推动Nilotinib在炎症性关节炎临床治疗中的应用转化。同时，研发特异性靶向CD4⁺T 细胞的Pim1抑制剂递送系统，有望进一步提升其治疗特异性，为炎性关节炎及其他 Th17 细胞相关自身免疫性疾病提供更多治疗选择。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.1137