眼科基因治疗进入精准工程时代：从分子工具到递送平台，下一代疗法如何走向临床

眼睛一直被认为是基因治疗较有前景的器官之一。它体积小、结构相对封闭，便于局部给药，也便于医生长期观察治疗效果。对于许多遗传性眼病而言，疾病根源往往可以追溯到特定基因突变，基因治疗因此有机会从病因层面进行干预，而不只是缓解症状。

但眼科基因治疗的临床转化并不简单。综述文章指出，截至 2023 年，全球已开展约 3900 项基因治疗临床试验，其中眼科相关试验约 63 项，占比仅为 1.6%。与此同时，全球至少有 2.95 亿人受到视力损伤影响，已知与遗传性视网膜疾病相关的基因已经超过 340 个。临床需求和现有转化规模之间的差距，说明眼科基因治疗仍有较大的发展空间，也面临不少现实障碍。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、上海科技大学等机构研究者在Eye Discovery 发表综述文章，围绕眼科基因治疗的分子工具、递送平台和疾病应用进行系统梳理。作者认为，眼科基因治疗正在从早期以基因补充为主的阶段，进入更强调精准设计和系统匹配的新阶段。

这种变化首先体现在分子工具的多样化上。传统基因治疗常以递送功能性基因拷贝为核心，尤其适用于功能缺失型遗传病。Luxturna® 获批用于治疗 RPE65 相关视网膜营养不良，是眼科体内基因治疗的重要临床进展。但并不是所有眼病都适合简单“补一个基因”。对于功能获得型突变，可能需要沉默或敲除异常等位基因；对于剪接异常或 RNA 层面异常，反义寡核苷酸、siRNA 或 Cas13 等 RNA 靶向工具可能更适合；对于点突变，则可以考虑碱基编辑或 Prime editing 等更精细的原位纠正策略。

文章将眼科基因治疗策略归纳为三类：基因沉默、基因上调和原位纠正。基因沉默包括 CRISPR/Cas9 介导的敲除、CRISPRi、Cas13、ASO 和 siRNA 等方法，可用于降低异常基因表达或清除有害转录本。基因上调则包括基因补充和 CRISPRa 等策略，目标是恢复不足的功能表达。原位纠正更进一步，试图直接修复致病突变，包括 CRISPR/Cas9 介导的 HDR 或 HITI、碱基编辑和 Prime editing 等技术。不同工具在效率、精确性、持久性、安全性和递送适应性上各有优势，也各有局限。

不过，拥有分子工具并不等于能够治疗眼病。眼睛虽然适合局部治疗，却也存在复杂的解剖和生理屏障。角膜上皮、结膜-巩膜通路、血眼屏障、玻璃体、视网膜分层结构和视网膜色素上皮等，都会影响药物或载体能否到达目标细胞。因此，递送平台和给药路径成为眼科基因治疗能否落地的关键。

综述详细讨论了多种眼部给药方式，包括滴眼、结膜下注射、角膜基质内注射、前房注射、玻璃体腔注射、视网膜下注射和脉络膜上腔注射等。不同路径对应不同组织靶点，也伴随不同程度的创伤性、分布范围和安全风险。玻璃体腔注射在临床上应用较广，但要让载体进一步穿透视网膜层并到达光感受器和视网膜色素上皮并不容易；视网膜下注射可以更直接接触外层视网膜，却需要更复杂的手术操作，并存在局部损伤风险。未来眼科基因治疗不仅要选择“使用什么工具”，还要判断“从哪里进入眼睛、递送到哪一层组织、作用多久”。

在载体方面，AAV 仍是眼科基因递送的主力平台。它可以在非分裂眼组织中实现较长期表达，安全性和组织嗜性方面已有较多研究基础。不过，AAV 的包装容量通常小于 4.7 kb，这限制了它递送较大基因或复杂基因编辑系统的能力。为突破这一限制，研究者正在开发工程化 AAV 衣壳、双 AAV 系统、小型 Cas 蛋白以及截短基因等策略。

与此同时，病毒样颗粒和脂质纳米颗粒正在提供新的递送选择。病毒样颗粒可用于瞬时递送 RNA、蛋白或核糖核蛋白复合物，适合不希望长期表达的基因编辑场景。脂质纳米颗粒属于非病毒递送平台，具有组分可调、货物灵活和潜在可重复给药等特点。尤其对于 RNA、蛋白或编辑复合物等短暂作用的治疗方式，LNP 提供了与病毒载体不同的技术路线。不过，LNP 在眼内不同细胞类型中的递送效率、作用持续时间和免疫反应仍需要进一步优化。

这些工具和平台正在进入不同眼病场景。对于遗传性视网膜疾病，综述讨论了 Leber 先天性黑矇、视网膜色素变性、Stargardt 病、Usher 综合征、脉络膜缺如等疾病中的基因补充、基因沉默和原位编辑策略。对于青光眼，研究重点不仅包括降低眼压相关基因调控，也包括小梁网、睫状体和视网膜神经节细胞保护。对于年龄相关性黄斑变性，基因治疗正在探索长期抗 VEGF 表达、补体调控以及 CRISPR 或 RNA 靶向策略。疱疹性角膜炎等感染性或获得性眼病，也开始出现利用基因编辑干预病毒复制相关基因的研究方向。

这意味着，眼科基因治疗的应用范围正在扩大。它不再只面向少数单基因遗传病，也开始进入复杂、获得性和多因素眼病领域。但应用范围越广，对治疗设计的要求也越高。遗传性眼病本身具有高度突变异质性，同一种疾病可能由不同基因引起，同一基因内也可能存在大量不同致病变异。针对高频突变开发疗法，可能首先覆盖部分患者；而要服务更广泛人群，还需要发展更具通用性的策略，或建立更精确的基因分型和患者筛选体系。

综述也指出，眼科基因治疗走向临床仍面临多重挑战。CRISPR 等编辑工具需要控制脱靶效应和基因组不稳定风险；病毒或非病毒载体需要降低免疫原性并提高靶向效率；AAV 容量不足限制了大型基因和复杂编辑工具递送；VLP 和 LNP 需要在眼组织中证明更稳定、更可控的递送效果；临床转化还依赖可预测的人源疾病模型、可规模化生产工艺以及长期安全随访。

因此，眼科基因治疗的下一阶段，不是简单地把更多基因编辑工具应用到眼睛里，而是要将分子工具、递送平台、给药路径、疾病机制和临床需求整合起来。对于一种具体眼病，研究者需要判断：应该沉默、补充、激活还是纠正基因？应使用 AAV、VLP、LNP 还是其他平台？应选择玻璃体腔、视网膜下、脉络膜上腔还是眼表给药？疗效需要持续多久，风险又如何控制？

这正是“精准工程”的含义。眼科基因治疗的未来，不只取决于某一种技术是否足够先进，而取决于能否为不同疾病、不同突变和不同眼部组织设计合适的治疗组合。随着分子工具和递送平台持续迭代，眼科有望成为基因治疗从概念验证走向精准临床应用的重要领域。

文章题目：Precision engineering for ocular gene therapy: Molecular tools, delivery platforms, and disease applications

期刊：Eye Discovery

DOI：10.1016/j.edisc.2026.100040

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